癌症和代谢功能障碍之间的联系

SynDevRx正在努力解决未满足的医疗需要metabo-oncology领域的发展中治疗癌症患者体重超标或全身性代谢功能障碍。188金宝搏备用最近与吉姆沙纳罕,创始人之一,业务发展副总裁和董事SynDevRx的影响,探讨代谢功能障碍治疗结果和了解更多关于公司的铅化合物有关- 7320。

劳拉·兰斯顿(LL):你能告诉我们关于癌症和代谢激素功能障碍之间的联系?

吉姆·沙纳(JS):通常理解肥胖会增加患某些癌症的风险。驱使这种效应与脂肪(脂肪)组织,生产各种激素和细胞因子,当(肥胖)特异表达,刺激肿瘤的生长和转移。两个最常见的和有效的癌症是胰岛素和瘦素的代谢因素。

胰腺产生胰岛素,血糖升高,刺激肿瘤的生长通过mTOR / PI3K / Akt通路。胰岛素抵抗,经常出现在肥胖的人甚至只是那些内脏脂肪组织(即过剩。腹部脂肪)就是周组织(即一种病理状态。,liver, adipose tissue, skeletal muscle) are less responsive or unresponsive to insulin, leading to chronically high levels of fasting insulin.在美国,据估计8800万年人胰岛素抵抗,在英国,估计1200万年2型糖尿病的风险吗。这不是一个新问题;大约20年前,帕梅拉•古德温博士领导,报道称,“空腹胰岛素水平高的女性认同可怜的结果谁应该探索更有效的治疗策略。“一个大最近的研究20000例绝经后妇女>显示一个明显的风险增加癌症特异性死亡率升高的胰岛素抵抗。尽管大量的研究显示胰岛素是一个糟糕的演员在癌症,胰岛素水平很少以癌症患者。

瘦素是一种adipocyte-derived激素的水平直接脂肪量比例。瘦素作为一个正常的生理代谢和能量代谢的主要监管机构。瘦素对其的绑定特定的受体激活多种信号通路,包括Janus激酶2 (JAK2) /信号传感器和转录的激活3 (STAT3),胰岛素受体底物(IRS) /磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) SH2-containing蛋白质酪氨酸磷酸酶2 (SHP2) /增殖蛋白激酶(MAPK)和5 '腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK) /乙酰辅酶a羧化酶(ACC),在中枢神经系统和周围组织。重要的是这些途径验证致癌途径一般癌症药物,因为他们的目标与生长因子信号重叠(例如,VEGF和bFGF,Her2)。最近它发现瘦素受体高表达于肿瘤细胞和瘦素可以增加细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进血管生成,诱导抗癌药物耐药性。这些特征与肿瘤细胞在液体和固体的子集被称为癌症干细胞(二者),或肿瘤起源细胞,导致转移病灶的形成。

相反,代谢功能障碍患者,一个关键的分泌保护adipokine调用脂联素,降低。脂联素增加胰岛素敏感性,从而降低空腹胰岛素水平。通过其受体相互作用,脂联素可能发挥其抗致效应包括调节细胞生存,通过一个细胞凋亡和转移过多的信号通路。脂联素也被证明直接抑制肿瘤生长和前后肿瘤促进瘦素的影响。此外,循环脂联素水平反向与生存相关的结果在乳腺癌。

代谢综合征和代谢激素的作用在癌症是玩重要但是经常忽略了和完全被低估了。

我一些抗癌药物会引起代谢功能障碍——这有什么影响疗效和整体治疗成功?

JS:简短的回答是,代谢功能障碍(独立的)有明显的负面影响治疗效果和患者的生活质量。许多常见的抗癌治疗诱导胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病和代谢综合征,如阿霉素、紫杉醇,铂类药物,芳香化酶抑制剂,促性腺激素释放激素激动剂以及新的靶向治疗等PI3K抑制剂Piqray®(alpelisib,诺华),mTOR和类固醇等等。新兴的是理解这些treatment-induced代谢并发症钝的影响抗癌治疗本身,甚至可以吗导致治疗抵抗。高血糖和随后的高胰岛素血症是常见的癌症治疗。然而,胰岛素水平,许多癌症是高度刺激,很少很少,因此监测治疗。这个监督在临床实践中迫切需要纠正。

我如何可以抵消药物代谢功能障碍和肿瘤生长吗?

JS:目前,还没有针对肿瘤药物代谢激素敏感。这是癌症治疗的差距我们定位和铅药物对有关- 7320。作为权宜之计,许多肿瘤学家给病人二甲双胍,被证明适度的影响癌症treatment-induced代谢障碍,甚至可能改善的结果。偶尔,肿瘤学家参考他们的癌症患者内分泌学家对于急性代谢护理通过像SGLT2抑制剂抗糖尿病药物。虽然这些治疗可能有临床实用程序在帮助控制高血糖,他们一般只有适度的对高胰岛素血症和胰岛素抵抗的影响或高瘦素水平循环。他们很难维持,饮食和锻炼仍然是最好的武器对抗癌症treatment-induced代谢功能障碍。

噢,你能告诉我们更多关于公司的铅化合物有关- 7320,在设计方面,作用机理,迹象表明它正在调查和临床项目目前正在进行吗?

JS:SynDevRx的铅化合物有关- 7320组成的聚合物药物共轭小分子MetAP2抑制剂通过肽连接器连接到高分子量聚合物骨干。有关- 7320本身是惰性,但是在活的有机体内,药物活性小分子fumagillol-derivative释放的聚合物/肽连接器接触溶酶体的酶。药物的背后的概念设计是提高安全性的活性小分子通过阻止它穿过血脑屏障一个已知的和具有挑战性的MetAP2抑制剂的副作用。polymer-conjugation方法的另一个目标是改善其药物类属性,烟曲霉素是不稳定和不溶性。

活性小分子是基于烟曲霉素,天然产物分离的真菌来自烟曲霉属真菌费森尤斯公司。烟曲霉素及其衍生物是强有力的和酶的选择性抑制剂,MetAP2。共价修改MetAP2烟曲霉素的药效团不仅抑制MetAP2的氨肽酶的活动,但是也会造成营业额下降,从而抑制蛋白的积累。这导致多种有益的下游效应包括细胞周期阻滞,修改后的血管生成生长因子,改善肿瘤免疫微环境和改善代谢激素特异表达。聚合物共轭技术收益有关的许多优势- 7320与传统小分子fumagillin-based MetAP2抑制剂,例如显著优越的水溶解度,出色的稳定性,和一个非常有利的PK概要文件允许便于患者使用剂量计划和管理由皮下注射第一聚合物药物共轭。此外,对有关的高平均分子量- 7320已被证明有效地减少历史,职业专用中枢神经系统副作用观察与小分子烟曲霉素类似物。

有趣的是,我们的预期的聚合物药物共轭,我们就会看到绝对剂量显著增加,对小分子剂量。几十年的聚合物药物结合研究建议剂量应该增加10倍之多(相对于小分子)与安全几乎没有变化。事实上,我们看到了相反的。在多个一对一的实验中,我们看到了更大的活动较低剂量的共轭(以药物的绝对重量计算)与小分子和更好的安全性。

对有关- 7320正在开发治疗癌症的代谢激素敏感,我们的第一个迹象是乳腺癌。一个1期临床试验对有关- 7320完成于2020年在晚期实体肿瘤患者。这项试验的结果定义推荐的第二阶段剂量和进度以及展示良好的代谢和血管生成生物标志物的影响。临床试验计划结合的护理标准三阴乳腺癌(TNBC)以及ER + / Her2乳腺癌——结合PI3K抑制剂(Piqray / alpelisib)患者PIK3CA突变。

吉姆沙纳罕说了劳拉·伊丽莎白·兰斯顿高级科学技术网络作家。188金宝搏备用