靶向异常细胞代谢治疗小儿脑癌

两种针对癌细胞代谢漏洞的实验性药物方法可能延长生存期，并提高一种高度侵袭性的儿童脑癌标准化疗的有效性。

约翰霍普金斯大学坎摩尔癌症中心的研究人员在两项已发表的研究中报告了这一发现。

成神经管细胞瘤是小儿最常见的恶性脑肿瘤。被称为第3组myc扩增髓母细胞瘤的患者的总生存率低于25%。在这些患者中，促癌MYC癌基因通过改变癌细胞代谢来驱动癌细胞生长。癌细胞使用能量的方式与正常细胞不同，因此它们可能容易受到针对MYC下游异常代谢途径的治疗的影响。

在3月22日发表在《神经病理学和实验神经病学杂志》上的第一项研究中，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授、儿科肿瘤学家和资深作者Eric Raabe博士专注于改变代谢的药物DON(6-重氮-5-oxo- l -去白氨酸)。DON是一种自20世纪80年代以来在成人和儿童癌症临床试验中研究的天然化合物，但从未对myc驱动的脑肿瘤进行过系统测试。

尽管DON在早期癌症临床试验中对儿童是安全的，但目前还没有临床应用。

由约翰·霍普金斯大学药物发现主任、约翰·霍普金斯大学医学院神经学教授Barbara Slusher博士、M.A.S领导的研究团队对DON进行了修改，以增加其穿越血脑屏障的能力，创造出DON前药JHU395。在前药中，化学成分被改变，因此药物只在癌细胞中被激活。

“DON前药的前景是开发一种不会伤害正常细胞，但可以优先在脑癌细胞中释放的治疗方法，”Raabe说。

在一组实验中，研究人员用JHU395和DON治疗人类高myc髓母细胞瘤细胞系。他们发现，与单独使用DON相比，前药在较低浓度下有效地抑制了癌细胞的生长并杀死了癌细胞。

接下来，使用JHU395治疗植入人髓母细胞瘤的小鼠。研究人员发现，这种治疗可以选择性地杀死myc驱动的癌细胞，而正常的脑细胞则幸免。此外，JHU395治疗显著延长生存期。接受治疗的小鼠的寿命几乎是服用安慰剂的小鼠的两倍。

Raabe说:“JHU395在较低剂量下与DON同样有效，因为它对脑癌细胞有更好的穿透能力。”“提出一种可能减少副作用的新疗法，意味着我们可以结合药物来提高患者的生存率，这就是我们研究的全部意义。”

在2月8日在线发表在《癌症快报》上的第二项研究中，Raabe和其他三个癌症研究机构的同事瞄准了参与细胞代谢的哺乳动物雷帕霉素复合体。蛋白质mTOR给癌细胞生长发出信号，入侵健康组织并抵抗治疗。

先前的研究表明，除了MYC高表达外，侵袭性小儿髓母细胞瘤肿瘤也具有高水平的mTOR表达，这表明mTOR抑制剂具有可能的治疗价值。Raabe说，一种生物信息学药物筛选发现TAK228(也称为sapanisertib)，一种脑穿透mTORC1/2激酶抑制剂，可能是一种对儿童有效的药物。

研究人员发现TAK228抑制mTORC1/2，抑制肿瘤细胞生长高达75%，并有效杀死myc驱动的人髓母细胞瘤癌细胞。

接下来，研究人员专注于测量myc驱动的髓母细胞瘤的异常代谢。在癌症中，谷胱甘肽的升高是肿瘤细胞对化疗产生耐药性的一种手段。谷胱甘肽特别允许细胞阻断含铂的化疗药物的作用，如顺铂和卡铂。这些含铂药物是髓母细胞瘤治疗的一些主要成分。Raabe和他的同事在小鼠体内生长的人成神经管细胞瘤中发现，肿瘤细胞比正常脑细胞含有更多的谷胱甘肽。使用过量的谷胱甘肽可能是这些癌细胞抵抗化疗的一种方式。

研究人员发现TAK228 mTOR抑制剂破坏并减少了癌细胞中的谷胱甘肽合成。当他们用TAK228和卡铂的组合治疗患有高myc髓母细胞瘤脑肿瘤的小鼠时，这种组合有效地杀死了肿瘤细胞，并比单独使用任何一种药物更能延长生存期。接受联合治疗的小鼠寿命几乎是对照组小鼠的两倍。在接受联合治疗的小鼠中，20%被认为存活时间很长，在实验开始后存活了近80天，而所有对照组小鼠在25天内死于肿瘤。

Raabe说:“通过靶向mTOR途径，TAK228克服了癌细胞对传统化疗的关键耐药机制。”“这些myc驱动的癌症会产生大量谷胱甘肽——它们生长得如此之快，以至于需要大量的谷胱甘肽。TAK228降低了它们的分泌量，这使它们更容易受到化疗的影响。”

他补充说:“这是未来在儿童中联合mTOR抑制剂和传统化疗的临床前试验的宝贵数据，这可能最终改变将被诊断为myc驱动的髓母细胞瘤的儿童的结果。”

引用:

1.范国强，王志强，等。新型谷氨酰胺拮抗剂JHU395抑制myc驱动的髓母细胞瘤生长并诱导细胞凋亡。j . Neuropathol。Exp。神经．2021, 80(4): 336 - 344。doi:10.1093 / jnen / nlab018

2.梅纳德·雷，普尔·B，哈纳福德·AR，等。TORC1/2激酶抑制消耗谷胱甘肽，并与卡铂协同抑制myc驱动的髓母细胞瘤的生长。癌症列托人．2021; 504:137 - 145。doi:10.1016 / j.canlet.2021.02.001

本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。