对乙酰氨基酚使用Morphologically-Directed拉曼光谱的多晶型物之间的差别

介绍

制药相关的兴趣研究混合系统并不是一个新概念。从内在多态性到复杂的最终产品,现代分析科学家们遇到的挑战增加在数量和复杂性。建立技术往往不能提供分离和鉴定的物种在混合系统中,当他们被用来探测化学(大部分光谱),或单个粒子特征(显微镜和SEM)。结合技术能够分析微米尺寸的颗粒与绝对化学特异性提供了一个新的窗口描述如今竞争激烈的医药市场中常见的复杂的混合物。

莫尔文Panalytical的Morphologi®ID提供这样一个技术组合,结合自动显微镜和光谱学在一个完整的软件包。这种合作的技术被称为Morphologically-Directed拉曼光谱(mdr®)。拉曼光谱是敏感的独特的多态的一种物质形式,和可以用来研究单粒子协助确定产品的长期稳定性。形态和光谱结果之间的相关性可以建立,morphologically-distinct粒子群在哪里发现有共同的光谱,反之亦然。mdr的能力目标粒子的不同形态拉曼调查提供了添加测量灵敏度,为粒子光谱不感兴趣的并不是衡量。同样,知道一群粒子具有相似光谱可能是被一个共同的形态描述允许分析师评估微粒数量没有测量光谱中的每一个粒子类似的组织。粒子之间的这种相关性形态学和化学特性允许mdr在效率手册提供了一个改善方法。

材料和方法

多态混合物共同镇痛药物的研究使用Morphologi ID仪器描述样品的粒度、形状和化学特性。的多态混合物由I型和II型的多晶型物对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛)。对乙酰氨基酚的I型形式(费舍尔(98%,AC102332500))被慢慢冷却再结晶在水饱和溶液60°C1。由此产生的材料恢复在75°C和干了八个小时,此时一半的样本(I型)删除,另一半加热到170°C到影响我对II型多态conversion2类型。体积分数由9部分I型II型1部分重量是手磨机研磨1分钟。3 mm3的混合粉放入干燥的色散Morphologi ID仪器配件,分散压力的4条到石英板。

20毫米直径面积在5 x放大扫描检测对乙酰氨基酚粒子,粒子和1375年被选为拉曼测量基于以下类别:大小大于50μm 25μm 50μm, 10到25μm。

引用为拉曼光谱分析获得纯粹的材料。与波长785纳米的激光光谱收集(20 mW)照明3μm光斑大小50 x放大,和覆盖范围从150 cm - 1到1850 cm - 1 6 cm - 1决议。

结果

发现了超过70000个单个粒子的9 (I型):1 (II型)对乙酰氨基酚混合物。样品是多分散的,一些粒子大于400μm检测到。粒子的例子分析和最后的大小分布如图1所示。

图1:代表粒子图像的变形对乙酰氨基酚混合物(左面板)和粒度分布(体积加权,右面板)。

形态学结果表明,手磨机产生一个广泛分布的粒子大小。也明显的几大颗粒(大于200μm)仍出现在最后的色散。粒度分布结果用于分类基于粒子大小(10μm 25μm 25μm 50μm,大于50μm)拉曼调查。从拉曼分析粒子低于10μm被排除在外。

相关的结果对图书馆的纯变形光谱显示1220 I型粒子和144 II型粒子,1375个粒子目标,相应的II型变形的10.5%。纯参考光谱和粒子光谱如图2所示的例子。相关限制只包含了1200厘米¹到1260厘米¹和1540厘米¹到1590厘米¹区域(图2中的绿色区域),这两个物种很容易区分。相关性得分大于0.85的要求积极识别为I型或II型。混合物光谱(相关I型和II型引用分数大于0.85)检测了11粒子,也是一个例子如图2所示。

图2:拉曼光谱收集的例子为对乙酰氨基酚颗粒I型(蓝色),对乙酰氨基酚II型(红色),和一个混合物光谱(黑色)。I型和II型光谱叠加在参考光谱用于创建库(黑色虚线)。绿色的光谱的部分是那些用于相关参考图书馆。

记录和图书馆光谱之间的协议是突出,并允许简单的歧视的范围内两个变形类型之间的相关性分析。粒子的混合物光谱识别子集最可能是由于在分散聚合的形成。

一旦光谱数据是可用的,这两个物种的形态可以被审查,以确定是否可以隔离材料完全基于他们的形态相似。在当前的例子中,结果证实,I型颗粒强度更高的意思是比二型粒子,即I型粒子更加透明,如图3所示。然而,同时明确不同透明度的两种粒子的存在应该注意的是,有一些重叠之间的强度分布,这表明它不是一个明确的形态分隔符。没有其他的形态描述符表示粒子类型之间的显著差异,一大部分原因要归咎于在铣削过程中形态信息的损失。这种情况下强调的重要性,“裁判”技术,如拉曼光谱,可以区分不同的化学物种。

图3:强度均值分布I型和II型粒子由拉曼光谱的结果。从每组Insets显示示例图像的粒子。

讨论

多态转换在制药行业被认为是一个持续的问题。工艺条件,储存不当,只是时间会导致从一个稳定、有效的药物物质形式为结构模拟。因此,建立多个多态的存在形式是两个创新药物和非专利制药公司极大的兴趣。振动光谱发现广泛使用的工具和必要的敏感性来建立多个多态的存在形式在混合系统。不幸的是,目前通行大部分光谱技术缺乏敏感性检测到低水平的多态污染物可能出现在最终产品中。此外,大部分技术只提供一个概览的材料出现在样本地区,没有样本分割成单个粒子的能力提供具体的描述。

结论

mdr提供振动光谱的明显优于传统方法,并适合解决低级多态直接污染。单粒子谱收集,允许至少一个数量级提高检测灵敏度。数据收集可以进行任意数量的微粒,和独特的光谱很容易识别。如前所述,微粒的形态特征也可以用来进一步完善该方法的选择性。如果不同的多态形式有不同的形态,可以修改调查方法只有那些符合特定的形态学资料。这些优势地位mdr技术可以处理最困难的多态混合物与无与伦比的敏感性和灵活性,为根本原因分析提供一个新工具,产品质量,和制定发展。

引用

1. 李T。,郭C.S.,陈Y.H. 10月2日,2006年。溶解性、多态性、结晶度和水晶的习惯对乙酰氨基酚和布洛芬的初始溶剂筛选。制药技术。
2. Di马蒂诺P。,Conflant P。,Drache M。,Huvenne j。,Guyot-Hermann a m。1997年。的制备和物理表征形式II和III的扑热息痛。杂志的热分析(48):447 - 458。