长城周围细菌保护他们免受外部攻击一直是诱人的药物疗法的目标。事实上,一些现代医学最可靠的抗生素消除有害细菌通过扰乱蛋白质建立防护装甲。

几十年来,科学家们只知道一种wall-making蛋白质家族。然后,在2016年,哈佛医学院的一个科学家小组发现先前未知的蛋白质家族,调节细胞分裂和细胞形状有一个秘密技巧:建立细菌壁。

现在,在另一个科学第一次描述了3月28日自然,同样的研究小组的成员显示分子建筑块和结构性疲弱的一个关键成员的家庭。

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“我们最新的发现揭示了分子结构又和识别通道点新的抗菌药物可以绑定和颠覆其工作,”研究的高级研究员安德鲁•克鲁斯生物化学和分子药理学副教授,哈佛医学院。

新异形的蛋白质,又属于一个家庭统称为种子蛋白质,存在于几乎所有的细菌。味精”近乎普及使得这些蛋白质理想的广谱抗生素的发展目标干扰他们的结构和功能,有效中和有害细菌。

一个薄弱环节

在他们的早期研究,科学家们表明,又构建细胞墙编织在一起大糖分子与集群的氨基酸。一旦建立,墙环绕的细菌,保持结构完整,而排斥毒素、药物和病毒。

最新的调查结果,然而,更进一步和确定潜在的薄弱环节在蛋白质的化妆。

具体来说,蛋白质的分子剖面揭示结构特点让人想起其他蛋白质的架构克鲁斯拆卸。其中,神经递质乙酰胆碱的细胞受体,肾上腺素,这是成功的目标药物促进或阻止水平能反映人的情绪化学治疗一系列的疾病,包括心脏和呼吸系统疾病。

一个特定的特性引起了科学家的关注pocket-like腔面临的外表面蛋白质。空腔的大小和形状以及它从外部访问,使它特别有吸引力的药物靶标,研究人员说。

“是什么让我们兴奋的是,这种蛋白质有相当离散的口袋,看起来很容易和有效的有针对性的药物结合,干扰蛋白质的能力,”研究文章的第二作者大卫Rudner哈佛医学院的微生物学和免疫生物学教授。

在一组实验中,研究人员又在两个细菌物种——教科书的结构改变两大阶级的代表构成大多数致病细菌。其中一个是大肠杆菌,属于一个类的生物膜单元称为革兰氏阴性细菌,如此命名是因为反应染色试验用于微生物学。另一个细菌枯草芽孢杆菌single-membrane生物,属于所谓的革兰氏阳性细菌。

当研究人员诱导甚至轻微的改变又的空腔结构,蛋白质失去了它的能力来执行其工作。大肠杆菌和枯草芽孢杆菌细胞结构破坏又迅速扩大,成为畸形,最终破裂和泄漏他们的内容。

“化学compound-an抑制剂结合这个口袋会干扰蛋白质的合成能力和维持细菌壁,“Rudner说。”,在本质上,墙上,削弱细胞和引发级联,最终导致死亡。”

另外,因为蛋白质是高度保守的所有细菌物种,一种抑制化合物的发现意味着,至少在理论上,一种药物可能对多种有害细菌。

“这突显出非常基本的科学发现的美,“共同说托马斯·伯恩哈特哈佛医学院的微生物学和免疫生物学教授。“你得到最基本的东西被发现在所有物种中,当工作在其中的一个东西,很有可能会工作。”

解决X

确定又结构,科学家利用可视化技术被称为x射线晶体学,揭示了蛋白质晶体的分子体系结构基于散射x射线的模式。这项技术需要两个变量分散强度x射线和一个所谓的“相角,”属性相关的配置一种蛋白质的原子。后者是间接测量,通常通过使用密切相关的蛋白替代计算变量。

然而,在这种情况下,团队与任何已知的手无法描述这样的蛋白质分子的兄弟姐妹。

“在大多数情况下,您可以使用一个相关的结构和引导一个解决方案,”克鲁斯说。“在这种情况下,我们不能这样做。我们必须预测又没有任何先验信息的样子。”

他们需要一种新的方式来解决X。

在创造性的转折,研究人员转向演化和预测分析。处理黛博拉是哈佛医学院的系统生物学助理教授,他们又构建了一个虚拟模型的折叠模式通过分析序列的进化关系。

这个“迂回”方法的成功,研究人员说,今后结构生物学领域的重大障碍,可以打开门向定义更多的新发现的蛋白质的结构。

“这些见解强调创新的重要性crosspollination科学家们从多个学科和部门,”研究论文的第一作者梅根Sjodt研究员,哈佛大学医学院生物化学与分子药理学。“我们相信,我们的研究结果为后续的努力探索和优化新类的抗生素。”

这项工作是由美国国立卫生研究院的资助U19AI109764支持。

研究包括凯莉·布鲁克,吉纳维芙Dobihal,帕特里夏·Rohs安娜绿色,托马斯•霍普夫亚历山大•Meeske Veerasak Srisuknimit,丹尼尔•Kahne和苏珊•沃克,所有从哈佛。