干细胞如何影响药物发现

干细胞生物学是一个迅速发展的研究领域，它为从发育生物学到再生医学的大量不同的科学学科做出了贡献。近年来，干细胞生物学最有前途的应用之一是药物研发。干细胞正越来越多地以新的和创新的方式用于改善药物发现过程——跨越学术界、生物技术初创企业和大型制药公司。

在这个列表中，我们将看看干细胞是如何在药物发现过程中使用的——从疾病建模，到靶点识别，再到化合物筛选和毒性测试。我们还将讨论关键的干细胞技术，以及这些技术如何塑造制药业。

疾病模型

药物研发依赖于对人类疾病的精确模型。历史上，疾病建模一直局限于动物模型，简单的单细胞生物，如酵母，和不朽的人类癌细胞系。虽然动物模型对我们对各种疾病的理解有很大的贡献，但它不能完全近似人类生理学，而且研究不能充分扩大规模，进行大规模综合表型分析。另一方面，永生细胞系可以可放大，但由于大量的核型异常，有时是不可靠的人类疾病模型。海拉细胞例如，据报道含有多达80条染色体。¹此外，某些细胞类型，如终末分化神经元亚型，很难从永生化细胞系中获得。

2006年，山中伸弥(Shinya Yamanaka)突破性的研究表明，基因重编程可以使最终分化的成年细胞恢复到类似胚胎的状态，从而帮助解决了这些问题。这些产生的干细胞，被称为诱导多能干细胞(iPSCs)，具有胚胎干细胞(ESCs)的许多特征，包括多能性。⁴

二维在体外疾病模型在概括人类疾病方面只能做到这一点，因为人体内的细胞不是孤立存在的。此外，在2D组织培养环境中，将iPSCs成熟为功能成熟的成年细胞类型通常具有挑战性。

化合物筛选

翻译复杂的干细胞衍生在体外模型成大尺度，可复制表型分析这允许筛选数千种化合物，这是基于干细胞的药物发现中至关重要但具有挑战性的一步。

目标识别

目标识别是识别有可能被治疗剂调节的分子靶点的过程。利用干细胞鉴定新的药物靶点可以通过几种不同的途径。基于干细胞的疾病模型为许多学术团体提供了一种更快、更便宜、通常更准确的方法来研究新的疾病机制，从而更好地理解疾病的分子基础。

在此基础上，已经建立了一些大规模的学术合作，从iPSCs中积累了大量的生物医学数据。一个关键的例子是人类诱导多能干细胞计划在那里，从数千个健康和疾病相关的iPSC系中整理了基因组、转录组、蛋白质组和表型数据。该开源平台旨在为研究人员提供可用于识别新型疾病特异性分子靶点的全球资源。²⁷

最后，如前所述，干细胞来源的表型筛选提供了一种整体和经验的方法，用于识别恢复疾病相关表型的新化合物。使用下游反褶积策略，就有可能识别这些疾病的新分子靶点。这种方法在试图确定机制尚未完全了解的疾病的新靶点时特别有用。

毒性筛选

虽然基于干细胞的模型在早期疾病特异性表型筛选中非常有用，但干细胞也可以成为识别已开发药物脱靶不良反应的非常有用的工具。尽早识别这些影响药物开发管道这比以后在动物研究中或在某些情况下在临床研究中确定这些影响要划算得多。

事实上，通过识别现有药物的不良副作用，现在有几种干细胞衍生的毒性筛查已被证明是有效的。其中包括心脏毒性筛查，²⁸以及肝毒性筛查。²⁹希望在药物开发过程的早期筛查毒性将使重新设计化合物以降低其毒性变得更容易。

总结

干细胞正在迅速成为药物研发过程中无价的工具。干细胞具有显著的能力，可以产生无限来源的疾病相关细胞类型，从中识别新的分子靶点，进行大规模的表型筛选，并识别脱靶毒性。

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