过去十年癌症免疫治疗的主要进展

自化学疗法被发现以来，癌症免疫疗法一直被认为是癌症治疗中最有希望的进步。针对十几种癌症的免疫疗法已经获得监管机构的批准，导致美国癌症的总体死亡率下降。事实上，2016-2017年的最新数据显示，与癌症相关的死亡人数出现了有史以来最大的下降。¹

此前的“免疫治疗十年”始于2010年美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种癌症疫苗。治疗性疫苗Sipuleucel-T被证明可以提高转移性激素抵抗性前列腺癌患者的总生存率(OS)。²此外，2011年出现了使用细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)靶向单克隆抗体(mAb) ipilimumab的里程碑式临床试验，这导致FDA首次批准检查点免疫疗法。^3.

随着十年的结束，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予Tasuku Honjo和James P. Allison，以表彰他们在“通过抑制负性免疫调节发现癌症治疗”方面的开创性工作，突出了免疫治疗对癌症治疗前景的影响。程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-1)和CTLA-4通路的鉴定已经成为FDA和EMA批准的许多阻断抗体生产的组成部分。

目前的免疫治疗策略主要包括四个方面;检查点抑制剂，过继细胞疗法，癌症疫苗和溶瘤病毒疗法。在这里，我们将讨论这十年的免疫疗法及其对癌症治疗未来的影响。

检查点抑制剂

最著名的检查点免疫治疗成功案例围绕CTLA-4和PD-1通路展开。CTLA-4是一种膜基蛋白受体，与抗原提呈细胞上的CD80/CD86配体结合，作为T细胞介导的免疫应答的负调节因子。⁴单克隆抗体ipilimumab靶向CTLA-4检查点通路，通常用于治疗黑色素瘤患者，⁵与此同时，在结直肠癌等多种恶性肿瘤上进行的临床试验也很有前景⁶还有肾细胞癌⁷．第二种抗ctla -4单抗tremelimumab已获得FDA批准，作为一种孤儿药用于治疗间皮瘤。⁸

PD-1在癌细胞上的表达促进调节性T细胞功能，抑制CD8+ T细胞的激活。两种PD-1单克隆抗体，pembrolizumab和nivolumab，已被FDA批准用于任何由微卫星不稳定或错配修复缺陷确定的转移性或不可切除的实体肿瘤。在此之前，没有一种癌症药物仅仅基于肿瘤遗传学而获得批准。⁹其他PD-1单抗(如avelumab, durvalumab和atezolizumab)的II/III期临床试验目前正在进行中。¹⁰

然而，检查点抑制剂治疗与一些类似自身免疫反应的副作用有关，一些患者会产生耐药性，导致癌症进展。因此，未来改善临床结果的策略不仅应该关注新的药物，而且应该关注一些联合治疗策略。

过继细胞疗法

过继细胞疗法(ACT)涉及体外扩增的癌细胞反应性自体淋巴细胞可分为三大类;嵌合抗原受体(CAR) T细胞，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和工程T细胞受体(TCR)。

CAR - T细胞疗法包括将合成的混合受体逆转录病毒转移到自体T细胞。CAR - T细胞能够以主要组织相容性复合体(MHC)独立的方式识别和响应癌症相关抗原，从而为ACT开辟了更广泛的癌症类型。¹¹目前获得FDA批准的两种ACTs是基于CAR - T细胞的疗法。Axicabtagene ciloleucel靶向CD19治疗对一线治疗方案没有反应的大b细胞淋巴瘤，¹²和tisagenlecleucel靶向急性淋巴细胞白血病患者B细胞上的CD19。¹³

TIL治疗包括体外浸润肿瘤组织的自然T细胞的扩张和激活。大多数关于TIL的研究都是基于晚期黑色素瘤疾病的背景，包括III期随机临床试验，比较其与ipilimumab的使用。^14、15然而，目前，TIL在肿瘤标准治疗实践中的作用尚未确定。工程化TCR疗法涉及类似的过程，即向自体T细胞中添加工程化癌症抗原特异性TCR。¹⁶涉及TCR治疗的有前景的临床试验主要集中在黑色素瘤和滑膜肉瘤疾病的情况下。^17、18肿瘤特异性抗原的鉴定对于提高TCR治疗的安全性和可行性至关重要。

自2015年以来，已经启动了100多项关于ACT的临床试验，这将为这种治疗方式提供一系列新的突破。向前推进的主要障碍将是它能否成功地转化为实体恶性肿瘤。¹⁹

癌症疫苗

任何有希望的肿瘤抗原候选疫苗的临床成功依赖于以下几个特征的存在:癌细胞特异性表达谱、抗原在所有现有癌细胞上的表达、在癌细胞存活中的重要作用以及促进强烈免疫反应的能力。肿瘤相关抗原(TAAs)是在健康细胞中表达的蛋白质，在癌细胞中异常表达，迄今为止，它已成为大多数癌症疫苗的首选靶标。TAAs的例子包括;生殖系抗原，细胞系分化抗原和癌细胞中上调的抗原。然而，在成功研制TAA疫苗的道路上存在一些障碍;首先，疫苗必须克服免疫系统对这些自身抗原的中枢和外周获得性耐受性。一些策略，如重复接种疫苗，使用佐剂和共刺激已经被用来克服这一障碍，但结果各不相同。其次，应密切监测对健康细胞和组织的毒性，特别是随着治疗性癌症疫苗的效力的发展。相反，新抗原来源于癌细胞蛋白质的突变，因此不仅是癌症特异性的，而且往往具有很强的免疫原性。^20.

癌症疫苗可分为三大类;治疗性、预防性和个体化新抗原癌症疫苗。治疗性疫苗的目标是在受感染的癌细胞或TAAs上表达的病毒衍生蛋白。美国食品和药物管理局(fda)批准的第一种癌症疫苗或任何类型的免疫疗法是在1990年授予的芽孢杆菌Calmette-Guérin(卡介苗)结核病疫苗，该疫苗被证明在治疗早期膀胱癌中具有免疫刺激剂的作用。²¹2010年，FDA批准sipuleucel-T，该药物通过训练自体树突状细胞识别抗原前列腺酸性磷酸酶，改善转移性激素抵抗性前列腺癌患者的OS。^22、23预防性癌症疫苗限制病毒感染，如与头颈癌和宫颈癌发展相关的人乳头瘤病毒(HPV)或与肝癌相关的乙型肝炎(HBV)。目前有四种fda批准的预防癌症疫苗，针对不同株的HPV和HBV。^20.如上所述，新抗原完全来源于癌细胞。然而，很大一部分新抗原对每个患者来说都是独一无二的，因此需要生产个性化的新抗原疫苗疗法。目前正在研究几种新抗原疗法。²⁴

溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒是具有复制能力的病毒，它选择性地针对癌细胞而不是健康细胞。在癌症治疗中使用这种病毒，特别是与其他现有的免疫疗法结合使用，正迅速成为令人兴奋的现实。溶瘤病毒的治疗效果包括直接溶瘤癌细胞和刺激患者的先天和适应性免疫反应。²⁵2015年获得FDA批准的首个溶瘤病毒是Talimogene laherparepvec (T-VEC)。该病毒被证明在晚期黑色素瘤患者中产生病毒介导的免疫反应。²⁶T-VEC也分别在I期和II期试验中用于胰腺癌和头颈癌的治疗。^{27日、28日}溶瘤病毒疗法与其他依赖于强大的抗癌淋巴细胞群的免疫疗法(如检查点抑制剂和细胞疗法)结合，具有特别有前途的作用。事实上，目前超过三分之一的正在进行的溶瘤病毒治疗试验涉及它们与免疫检查点抑制剂药物的联合。

结论

在过去十年中，快速发展的癌症免疫治疗领域取得了巨大的进步，极大地提高了我们成功治疗各种恶性肿瘤的能力。联合疗法将是释放免疫疗法未来全部潜力的关键，特别是结合对获得性耐药性背后机制的研究和个性化治疗领域的进步。

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