纤毛的主要蛋白复合物的三维结构解决

圣裘德儿童研究医院的科学家解决了主要的蛋白质的三维结构复杂的纤毛,信号附件上发现的细胞。捕获的结构是在最高分辨率。工作作为基础来研究疾病的大脑、肾脏、骨骼和眼睛已知涉及纤毛,但难以调查。

纤毛是毛发预测上发现几乎所有的哺乳动物细胞,控制许多信号传导过程。纤毛是一种薄管缺乏所需的机械合成蛋白质细胞信号。因此,信号分子内纤毛必须从细胞中的其它领域。Intraflagellar运输复合物称为IFT-A IFT-B,作为列车,使蛋白质和纤毛。

十多年来,科学家们试图理解IFT-A和- b复合体的结构。圣裘德科学家决心IFT-A结构的整体分辨率大约3 - 4埃,我们可以想象这些复合物near-atomic细节。

“现在我们这纤毛的高分辨率结构复杂,我们可以映射突变导致疾病的临床干预措施,然后设计”共同通讯作者霁太阳说,博士,圣裘德结构生物学。“我们可以告诉在原子级别告诉这些火车如何相互聚集形成非常优雅的纤毛的结构。我们也可以利用这些知识了解疾病的突变破坏结构。”

他们的工作揭示了新的细节,没有足够清晰了解在以前的尝试。例如,他们发现了许多以前未知的IFT-A锌结合网站。锌结合网站很重要的一种蛋白质域称为锌手指。锌指对某些蛋白质-蛋白质之间的关系至关重要,一些火车内知之甚少连接复杂的解释。

“很高兴看到锌的手指因为没有人见过,甚至预测IFT-A锌结合网站,”孙说。“我们的研究显示,有信心。我们可能会说,‘嘿,有锌,和蛋白质的相互作用是非常重要的,这也可能促进培训大会。“我们永远不会认为我们没有高分辨率结构信息。”

一个分子车票之旅

但重要的是,火车只是故事的一部分。IFT-A的科学家能够解决结构复杂的蛋白质Tubby-related 3 (TULP3)。

“骑火车,你需要一张票。TULP3是票IFT-A火车,”太阳说。“TULP3可以识别不同的可接受的货物运输在火车上了。所以,当你有分子的货物可以装到这张票,可以乘坐火车。如果你破坏这个TULP3交互,那么你可以不再传输特定的货物,因为他们缺乏一个有效的分子票。”

发现TULP3和IFT-A在复杂的三维结构是一个重大成就,将了解信号分子和纤毛,以及如何在两者之间的界面破坏会导致疾病。

了解疾病的高分辨率的纤毛

纤毛是重要的细胞器在许多物种。这么高的跨物种保护告诉科学家,纤毛是重要的。许多纤毛蛋白突变与疾病相关联的不同组织。然而,没有一个结构,很难理顺如何引起疾病的蛋白质的变化。因此,科学家们曾多次试图解决纤毛的结构组件在过去的十年。圣裘德IFT-A集团成功地生产结构在高分辨率使用一个方法称为单粒子电子cryo-microscopy(低温电子显微镜)。

“这个领域已经等待很长时间才能看到这些复合物,”太阳说。“六IFT-A是一个复杂的蛋白质。我们知道IFT-A突变影响骨骼发育,尤其是肋骨,也像视网膜结构。有许多发育突变引起的疾病在这个复杂的。”

IFT-A的高分辨率结构和TULP3相结合,可在复杂的现在可以作为许多发育疾病的基础调查涉及纤毛和帮助指导创建新方法来减轻或治愈他们。

参考:江M, Palicharla VR,米勒D, et al。人类IFT-A复杂结构提供分子见解纤毛运输。细胞Res。2023年2月13日在线发表。doi:10.1038 / s41422 - 023 - 00778 - 3

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