关键噬菌体成分的三维结构在原子分辨率揭示
鉴于噬菌体能够摧毁细菌，科学家对它们特别感兴趣。来自柏林莱布尼茨-弗schungsinstitut für分子药理学(FMP)的基础研究人员对噬菌体用于将DNA植入细菌的试管特别感兴趣。通过与Forschungszentrum Jülich和耶拿大学医院的同事合作，他们现在以原子分辨率揭示了这种关键噬菌体成分的3D结构。成功的关键是结合两种方法——固态核磁共振和冷冻电子显微镜。这项研究刚刚发表在杂志上自然通讯。
随着抗生素耐药性的增加，噬菌体越来越成为研究的焦点。噬菌体是一种天然存在的病毒，具有非常有用的特性:它们将自己的DNA植入细菌中并在那里增殖，直到细菌细胞最终被摧毁。这就是为什么它们也被称为噬菌体(细菌食用者)。
这种方法已经被证明可以对抗多重耐药细菌。去年，一个来自英国的女孩的病例登上了头条，当时她使用工程噬菌体治愈了一种严重的耐抗生素感染。
然而，噬菌体疗法的广泛应用还有很长的路要走。许多对推进这种疗法至关重要的基本原理尚不清楚。例如，以前很少有人知道噬菌体用来将DNA植入细菌的管的确切结构的外观。现在，来自柏林莱布尼茨- forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)的科学家们与Forschungszentrum Jülich和耶拿大学医院的同事们一起，成功地在原子分辨率上揭示了这种关键噬菌体成分的3D结构。
为运输DNA而设计
“连接在二十面体衣壳上的DNA管的结构和灵活性在某种程度上让人想起了脊柱，”FMP的亚当·兰格教授在描述其中一项新发现时说。“它似乎是为运输DNA而完美设计的。”
通过创新性地将固态核磁共振与冷冻电子显微镜(cro - em)相结合，研究人员能够对这种复杂的DNA运输途径的结构和功能获得令人着迷的见解——在这种情况下，来自噬菌体SPP1的变体。Lange的研究小组进一步开发了核磁共振波谱(NMR)，特别是在ERC拨款下完成这项任务;来自Forschungszentrum Jülich的低温电镜专家Gunnar Schröder教授进行了电子显微镜调查。此外，需要新的建模算法，以计算机为基础的组合两个数据集的结构确定。这些算法是由耶拿大学医院的Michael Habeck教授开发的。Lange教授评论说:“成功的关键是将两种方法结合起来，这是一个方法论上的里程碑。”
虽然固态核磁共振是可视化柔性结构和微小细节的理想选择，但低温电子显微镜提供了对整体结构的洞察。得到的图像显示，6个gp17.1蛋白组织成堆叠的环，形成一个空心管。这些环由灵活的连接器连接，使管子非常容易弯曲。“我们现在能够理解带负电荷的DNA是如何被同样带负电荷的柔性管内壁排斥，并顺利通过它的，”FMP的Maximilian Zinke解释说，他是这项研究的主要作者，目前发表在《自然通讯》上。“细菌最终通过这一途径被消灭。”
整合结构生物学的里程碑
据小组负责人Adam Lange介绍，除了代表噬菌体研究的量子飞跃，这项工作还将推进“集成结构生物学”，即这两种互补方法的结合。
由于最近安装了新的高分辨率泰坦克洛斯电子显微镜，实现这一目标所需的基础设施现在在柏林布赫校区可用。此外，一个1.2千兆赫的设备将很快添加到现有的核磁共振光谱仪。Adam Lange兴奋地说:“配备了冷冻电镜和世界上最灵敏的核磁共振光谱仪，我们将在未来的整合结构生物学中发挥重要作用。”“这为校园和柏林的研究地点提供了光明的前景。”
参考:张志强，陈晓明，Öster，等。噬菌体SPP1柔性尾管的结构。Commun Nat。2020; 11(5759)。doi: 10.1038 / s41467 - 020 - 19611 - 1
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