4SC报告了HCC II期SHELTER试验中生物标志物的分析结果
4SC AG宣布了一项深入分析晚期肝癌(HCC) II期临床SHELTER试验中生物标志物数据和患者特征及其各自与生存结局的相关性的结果。
该报告将于2013年9月13日至15日在美国华盛顿举行的第七届国际肝癌协会(ILCA)年会上发表。www.ilca-online.org)在2013年9月15日星期日美国东部时间上午11:15(美国东部时间下午5:15)的口头会议上，由SHELTER试验的协调研究者，德国
该报告将在网上发布http://www.4sc.de/product-pipeline/publications-posters/resminostat在口头会议时。
如先前报道的，在该研究中，瑞米诺他/索拉非尼联合治疗先前在索拉非尼单药治疗中出现进展的二线HCC患者的总生存期(OS)为8.1个月，而这些难以治疗的患者的雷米诺他单药治疗的OS为4.2个月。
生物标志物ZFP64的高表达与雷米诺他治疗的晚期HCC患者总生存率翻倍相关，具有统计学意义(p=0.04)
SHELTER试验中生物标志物分析的关键发现是发现了一种新的、具有潜在预测性的生物标志物ZFP64，它与接受雷米诺他治疗的晚期肝癌(HCC)患者的总生存率密切相关。在这项试验中，基线时(即治疗开始前)血液样本中ZFP64高表达的患者与ZFP64低表达的患者相比，中位总生存期(OS)增加了一倍。
分析显示，该研究中约有2/3的HCC患者为ZFP64高表达者，而1/3的患者为低表达者，其总生存率显著降低。在SHELTER试验中，HCC患者基线时ZFP64表达水平与临床结果之间的相关性具有统计学意义(p=0.04)。这一观察结果是在SHELTER研究中接受雷米诺他单药治疗或雷米诺他联合索拉非尼(Nexavar®)治疗的晚期HCC患者中得出的。此外，在一项将雷米诺他作为单药治疗晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者的II期临床研究(sapphire试验)中，这些发现也得到了类似的证实，从而进一步证实了ZPP64表达与不同于HCC且与HCC无关的癌症适应症的临床结果之间的相关性。
为了为这些发现提供充分的知识产权保护，已经提交了专利申请。
ZFP64在癌症中作用的科学依据:作为基因转录活性的表观遗传HDAC修饰因子，reminostat强烈抑制NOTCH通路的共同激活因子ZFP64，而NOTCH通路在肿瘤生长和进展中起着关键作用
ZFP64(锌指蛋白64)已被发现作为NOTCH调节基因调控的转录共激活因子。因此，它在NOTCH信号级联中发挥重要作用，NOTCH信号级联是参与各种癌症调节的关键信号通路之一。此外，4SC的临床试验显示，在HCC和HL患者的血细胞中，经雷米诺他治疗后，ZFP64基因表达水平均显著下调。
临床前，在来自不同血液学和实体癌适应症的多种肿瘤细胞系中也观察到ZFP64表达水平的下调，这表明雷米诺他不仅对患者血细胞中的ZFP64基因表达水平产生负面影响，而且很可能对其肿瘤组织中的ZFP64基因表达水平也产生负面影响。
根据HCC和HL试验的结果，假设雷米诺他治疗下调ZFP64导致NOTCH通路的抑制，从而延长患者的生存期。因此，高ZFP64表达与患者生存预期相关的科学依据是，与低ZFP64水平的肿瘤相比，高ZFP64水平的肿瘤预期更依赖于ZFP64控制的NOTCH通路来生长。因此，高ZFP64水平的肿瘤预计对雷米司他治疗反应特别好，从而改善患者的临床获益。
ZFP64作为一种潜在的预测性生物标志物的分析，将成为雷米诺他作为晚期HCC个性化癌症治疗计划关键开发项目的一部分
4SC目前正在设计一个关键的临床开发项目，将瑞米司他与索拉非尼联合应用，作为晚期HCC患者的新治疗选择。值得注意的是，根据4SC最近的研究结果，索拉非尼本身对ZFP64的表达水平没有影响。4SC计划将关于ZFP64的新发现作为潜在的预测性生物标志物整合到关键的II/III期试验的研究设计中，并与潜在的合作伙伴和监管机构进一步讨论这一问题。4SC的目标是开发resminostat，结合生物标志物ZFP64的使用，作为个性化癌症药物获得市场批准。
4SC AG首席开发官Bernd Hentsch博士评论道:“我们非常高兴能够识别并进一步表征这种有趣的ZFP64表达生物标志物。在我们看来，2/3的患者在雷米诺他治疗开始前，ZFP64基因表达水平升高与患者生存结果的统计学显著关联，以及令人信服的潜在生物学作用机制，使ZFP64基因表达成为雷米诺他治疗临床反应的潜在预测性生物标志物，可以整合到我们计划的晚期HCC关键方案中。此外，我们进一步加强了雷米诺司他抗肿瘤作用模式的科学依据，表明雷米诺司他表观遗传下调ZFP64基因表达可能导致促肿瘤NOTCH信号的减少，随后增加了癌症患者的临床反应。”
在SHELTER研究中，进一步选择的基线特征与晚期HCC患者的总生存期相关
在ILCA会议上，4SC报告的其他研究结果将包括对SHELTER研究中晚期HCC患者群体的进一步患者基线特征及其对总体生存影响的深入分析数据，这些患者接受雷米诺他单药治疗或联合索拉非尼(Nexavar®)治疗。在单药治疗组中，ECOG 0状态和TACE(经导管动脉化疗栓塞)预处理与更长的生存结果相关。在联合治疗的研究人群中，除了ECOG 0外，Child-Pugh a状态和肿瘤无血管侵袭也被确定与延长的总生存期相关。然而，在两个治疗组中，在SHELTER研究中，一线索拉非尼治疗结束和治疗开始之间的时间间隔(所谓的“药物假期”)对SHELTER患者的中位总生存期没有影响。
4SC计划将这些关于患者基线特征及其对患者临床结果影响的新发现整合到计划中的雷米司他治疗晚期HCC的关键开发项目的研究设计中。
