细胞交响负责自身免疫性疾病

广泛的核心成员特拉维夫Regev认为免疫系统就好像它是一个乐团:“一些工具需要玩强,别人需要拉回或推动。已经形成一个和谐,这种和谐改变随着时间的推移,”她说。“一切都必须知道它的作用,它必须是精心策划——除了你没有指挥。”

相反,每个元素免疫系统-个人的T细胞和所有的蛋白质相互作用,例如,被其他元素的行为引导。(Regev承认,“在这种意义上,它更像是室内乐,也许。”)为了详细了解这个系统,必须能够梳理出一个独特的每一个细胞的特征。但直到最近,调查技术只允许平均组细胞的分析。就像试图讨论维瓦尔第的《四季》没有能够区分小提琴和中提琴,细胞天文台主任雷格夫说,卡拉曼(KCO)和麻省理工学院的生物学教授。

与同事合作的高级科学家KCO鸿坤公园,Vijay Kuchroo,团队使用的方法研制的KCO分析单个Th17细胞。

通常,Th17细胞在肠道,他们是维持组织内稳态的关键和肠道屏障功能,但当发现在大脑等组织或皮肤免疫功能可能出错,他们可以诱导自身免疫性疾病如多发性硬化(MS)和牛皮癣。得到这个必要和不必要的自身免疫性炎症病理之间的平衡是很重要的:“想象一下,你感染了一种病毒,它可以在你必须扩大你的T细胞,使它们非常活跃,他们不得不分裂,他们要攻击。但是,如果你不知道如何关闭它们吗?你将成为一个大的淋巴结,”Kuchroo说,他也是恒大中心主任哈佛医学院免疫疾病和布莱根妇女医院。

这是因为T细胞(占大部分的淋巴结)增殖“疯狂”,所以我们需要一种方法来关闭的事情。“激进的表现型生理作用,”Kuchroo说,“但在一些人的能力把它关掉丢失,增加了开发的风险列表的疾病:女士,炎症性肠病,克罗恩病,等等。”

一次检查Th17异质性,一个细胞

发现这个致病的潜在分子电路驱动Th17细胞,广泛的博士后学者Jellert Gaublomme开车为了检查Th17异质性,一个细胞。Gaublomme和他的同事使用微流体设备捕获和分析单个Th17细胞从中枢神经系统(CNS)或淋巴结女士Th17细胞的小鼠模型研究小组观察了细胞的光谱,从从淋巴结细胞致病细胞自我更新属性(如内存和效应细胞与中枢神经系统)。

“重要的是,所谓的“致病”这些细胞在我们的身体不一定是病态,“Nir Yosef说co-first作者和计算项目的领导,他是前Regev和Kuchroo实验室的博士后学者,现在是加州大学的助理教授。“它变成了一种病理当它发生在错误的时间或在错误的地方。”

”,因为细胞在体内的多个阶段分化孤立,我们想知道如果我们观察到的致病性差异只是反映了这些不同分化阶段,“Gaublomme说,他是一个研究生在研究实验室在公园,现在Regev实验室的一员。换句话说,他们想知道是否有观察到的细胞之间的根本差异,或者他们只是在不同的阶段的一个轨迹。要回答这个问题,该小组使用细胞生长在文化在实验室里,他们可以控制细胞分化和收获的开始在整个过程中一个特定的时间点。通过观察单个细胞的RNA含量,团队能够看到哪些基因表达。“Th17细胞在培养显示,致病性不仅仅是分化时间的函数,但遵循监管机制不同于一般Th17细胞分化,“Gaublomme说。

“我们发现组织的基因共变——这是他们表达在一起或往往是相互排斥的,”说,公园,同时也是哈佛大学的化学和物理教授。一种共变组,由已知的基因调节炎性行为,参与Th17致病性的规定,通过驾驶它,或相反,抑制炎性反应。这种现象让团队梳理一些Th17细胞致病的分子差异和其他防护。“这不是一个很复杂的概念,”公园说,“但我们需要正确的计算方法。”

共变组包括与组织炎症相关的基因以前以及许多新的基因。“我们使用了另一种计算方法优先考虑他们和专注于四个一流的基因,”co-first作者Youjin Lee说,以前在Kuchroo实验室研究员,现在博士后学者加州大学旧金山。”在本文中,我们展示了小说Th17细胞致病性的基因,以及缺乏一些基因会使小鼠抗小鼠模型相当于女士,”她说。

脂肪消耗可能会影响一个小说基因的活动

基因的一个团队发现,CD5L,成为一个全新的主题研究与最初的论文发表。由第一作者曹国伟Wang Kuchroo实验室的博士后学者,研究人员拉开这一基因的生物学理解的机制可以促进自身免疫性疾病。第一个研究的结果表明,CD5L非致病性细胞表达但不致病的,虽然这第二项研究显示CD5L蛋白质是维持的关键调节器Th17细胞非致病性的状态。它通过一系列的处理所有相关的脂质,或脂肪细胞组成。

CD5L此前从未与T细胞有关,但它已经被证明能够影响脂类的生物合成。这是免疫学家和基因组科学家很难跟进,但是对于广大的代谢物分析平台是一个相对简单的任务。平台的导演,鼠尾草属Clish,和他的团队分析了正常细胞和细胞的脂质签名的CD5L基因被关闭。作者发现两种不同的脂质之间的平衡的家庭,多不饱和脂肪酸(PUFA)和饱和脂肪酸(SFA)——没有CD5L改变的细胞。

这引起了王的思考。“Th17细胞有一个主监管机构叫Rorɣt由某种已知控制类脂配体,”她说。“但Rorɣt是个孤儿核受体,,没有人知道究竟脂质控制还是如何。“当他们“淘汰”CD5L,他们发现美国的浓度上升,而欧米伽的浓度下降。这引发了生产的胆固醇,曾被发现是Rorɣt配体的来源。周围有更多的配体结合,Rorɣt被打开,启动分子的合成与炎症有关。

该小组还改变了正常细胞的脂质平衡与完整CD5L观察到同样的效果——细胞流氓,变得更加致病性。同样地,如果研究人员恢复了正常CD5L-null小鼠脂质平衡,恢复正常功能。这些发现证实了先前的研究从其他科学家,这表明,老鼠PUFA-rich饮食降低了严重的结肠炎和致病性Th17反应。

综上所述,这第二篇论文的结果表明CD5L能够推或拉Th17细胞接近或远离致病状态通过调节脂肪细胞内的平衡。作为第一篇论文表明,CD5L只是若干基因之一及与环境因素共同努力,协调全球免疫响应病原体可能出错,导致疾病。

“你不能忽略这些事情;他们都连接结合起来,创造出一个和谐、”雷格夫说。一个不和谐的小提琴可能没有对整个交响乐产生重大影响——它将淹没了其他小提琴。“但是如果你有很多微妙的变化,突然刺耳,”她解释道。更糟糕的问题是在免疫系统中,所有的“小提琴”在哪里交谈并改变自己的行为基于他们的邻居的行为。

“这些观察结果可能在未来发展中产生重大影响人类自身免疫性疾病治疗,“Kuchroo说。“例如,我们可以有选择性地抑制致病性disease-inducing Th17细胞但备用保护Th17细胞,像那些行肠道和维护组织屏障功能。”