一个常见的线程可以链接多个神经退行性疾病
cell-deep巡演的大脑患有老年痴呆症,和你会发现微小团看起来可疑的蛋白质。自从1980年代,当神经科学家开始发现这些蛋白缠结,研究人员发现,其他脑部疾病有自己的tangled-protein签名。
“这些疾病有独特的蛋白质的一团,或原纤维,与之相关,”说安东尼•菲茨帕特里克哥伦比亚大学博士,首席研究员Zuckerman研究所。“这些与疾病相关的蛋白质有自己的形状和行为,”菲茨帕特里克博士补充道,一个哥伦比亚大学的生物化学和分子生物物理学助理教授欧文医疗中心和哥伦比亚的一员陶布研究所研究阿尔茨海默病和老化的大脑。
今天发表在细胞,22 Fitzpatrick博士和一个国际研究小组的研究揭示了一个新的合作者原纤维在患病的大脑,一个由蛋白质通常忙于打扫细胞。
“我们有一个令人惊讶的和挑衅的结果,我们希望能有一些影响管理神经退行性疾病,”Andrew Chang说本科co-first作者在纸上Fitzpatrick实验室。药物研究人员一直追求tangle-forming蛋白质作为新药的目标,但迄今为止,这种追求很大程度上令人失望的结果。
Fibril-associated疾病,一些常见和罕见,共同影响数以百万计的世界各地的人们。他们的发病率将随着人口的增长,人们活得更久。解开这些神经退行性疾病在个人方面Fitzpatrick博士:他失去了一个叔叔,进行性核上的麻痹(PSP)。
“我们已经发现一种叫做TMEM106B可以形成原纤维的蛋白质,这种行为是不知道,”说鑫湘,以前Fitzpatrick实验室Zuckerman研究所的一员,现在研究生斯坦福大学结构生物学。“这种蛋白质是溶酶体和核内体的一个核心组成部分,这些细胞器清理垃圾堆积在我们的细胞随着年龄的增长。”
通常,TMEM106B分子跨越这些废物管理细胞器的膜。实验室的壮举侦查,Fitzpatrick的团队发现TMEM106B分子可以分成两个片段。细胞器内碎片可以自组装成研究人员怀疑可能cell-hobbling纤维。
这一发现,研究人员们就首次从脑组织中提取蛋白质由11名患者死于捐赠的三个神经退行性疾病相关的错误折叠的蛋白质:PSP,路易体痴呆与下文)和额颞叶大叶性变性(FTLD)。FTLD是痴呆的最普遍形式的60岁以下。
“这太激励要记住我们可以做这项研究的唯一方法就是因为人慷慨地捐赠他们的大脑,“Marija Simjanoska说co-first作家和三个本科生研究项目之一。
共同通讯作者伊恩·麦肯齐博士的英属哥伦比亚大学的合著者丹尼斯·迪克森,医学博士,博士伦纳德Pertrocelli佛罗里达,梅奥诊所的帮助获得这宝贵的研究资源。加入Drs。Fitzpatrick和麦肯齐共同通讯作者,在纸上是迈克尔·斯托博士,博尔德科罗拉多大学的。填写由23个成员组成的团队正在研究人员从其他机构,包括三个在比利时。
与一个世界级的低温电子显微镜(低温电子显微镜),单个蛋白质分子的团队花了快照在许多不同的角度。从这些,研究者构造的三维模型中的蛋白质原子细节。反过来,这些模型可以帮助研究人员识别TMEM106B使受过教育的猜测完全蛋白质的氨基酸序列构建块。的字母字符串单词与特定的含义,不同的氨基酸分子构建成蛋白质,每个都有自己的形状和功能。
研究人员充分预期,其中一个知道fibril-forming蛋白质,如τ蛋白在阿尔茨海默病,最终将与低温电子显微镜的模型数据匹配。相反,匹配的练习,其中包括大量的蛋白质序列数据库搜索,交付一个自己希望的结果。
研究人员发现,神秘的蛋白质与TMEM106B 135 -氨基酸片段。这是一个令人兴奋的启示,因为同样的蛋白质十多年前在一个广泛的寻找可能与FTLD相关的基因。
到目前为止,只手中的数据显示TMEM106B纤维出现在病变的脑组织,不是原纤维引起的疾病。菲茨帕特里克博士指出,TMEM106B纤维的患病率在大脑组织从不同的疾病,在溶酶体结合蛋白的正常和核内体,指向一个可能的致病作用。
在他们的细胞论文,研究人员推测,TMEM106B的形成原纤维破坏溶酶体功能,反过来,促进形成原纤维的其他已知fibril-forming蛋白质。这些故障可能会杀死脑细胞,导致老年痴呆,运动问题,语言病理和其他阿尔茨海默氏症的症状,PSP, FTLD和其他脑部疾病的蛋白质缠结。
“我们现在有一种很有前途的新线索,”菲茨帕特里克博士说。“它可能指向一条共同的主线连接各种神经退行性疾病和可以打开新的干预措施。”
参考:王Chang,湘X, J, et al。同型fibrillization TMEM106B跨不同神经退行性疾病。细胞。2022;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2022.02.026
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