血脑屏障的看门人分子

大脑是由数十亿neurons-vulnerable细胞需要一个保护环境的正常运行。这种微妙的环境保护400英里的专业脉管系统旨在限制物质接触到大脑。血脑屏障是必不可少的保护器官免受毒素和病原体。但在神经系统疾病的背景下,屏障”成为你最大的敌人,”说安妮艾希曼博士军旗的医学教授(心脏病)的细胞和分子生理学教授,也阻碍了治疗药物。

多年来,它一直是神经科学家的目标和血管生物学家都找到暂时的神奇子弹打开和重新填缝药品管理局的屏障。现在,艾希曼的团队开发了一种抗体作为一种工具为几个小时开放血脑屏障,使药物的大脑病变。团队公布了调查结果自然通讯3月4日。

“这是我们第一次找到了如何控制血脑屏障的分子,“艾希曼说,这项研究的资深作者。

严格的基础研究发现的关键

血脑屏障的开发和维护是依赖所谓的Wnt信号通路,调节许多细胞过程至关重要。艾希曼的团队试图弄清楚这种途径可以调制打开障碍“随需应变”。

当凯文Boye博士、耶鲁大学的博士后和研究的第一作者,于2017年加入艾希曼的实验室,他选择研究分子称为Unc5B,内皮细胞膜受体表达的毛细血管的内皮细胞。他发现,如果他破坏了这种受体在小鼠,他们在胚胎发育早期死亡,因为他们的脉管系统未能正确形式,表明它是一个重要的血管发展的分子。他还发现一种蛋白质被称为Claudin5-which很重要,为创建血脑障壁的内皮细胞之间的紧密连接也显著降低。这使得团队意识到受体可能是重要的在维护这一障碍。

以前没有Unc5B和Wnt信号通路之间的联系。在这个新的研究中,研究小组发现Unc5B受体控制通路,功能作为上游调节器。

Boye然后更进一步了受体在成年老鼠与已建立的血脑屏障,并发现障碍仍没有开放的受体。接下来,他想确定哪些ligands-which结合受体和发送信号之间或细胞内负责障碍的效果。Netrin-1,他发现一个配体也引起了血液屏障缺陷时删除。

接下来,团队开发了一种抗体,阻止Netrin-1绑定到它的受体。在注射抗体,团队可以扰乱Wnt信号通路,导致血脑屏障开放临时需求。

“这是一次奇妙的旅程,特别是我们阻止抗体的发展,“Boye说。”,看到我们可以开放血脑屏障对时间非常敏感的方式促进药。”

女士帮助阿尔茨海默氏症,大脑肿瘤,更多?

由于血脑屏障块加入小分子的一个小子集,神经系统疾病如阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、脑瘤,抑郁症是非常难治疗。有控制的障碍将有利于未来的药物输送企业。团队还没有确定任何潜在的并发症,但计划评估的有效性和潜在毒性抗体在以后的研究。

“这铺平了道路更有趣的基础研究在身体如何构建这样一个严格的屏障保护其神经元和它如何被用于药物输送目的,“艾希曼说。”,然后也有可能使用这个作为药物交付平台深入大脑。”

在未来的研究中,研究小组希望了解其调查结果应用于化疗治疗脑部肿瘤。他们也是目前是否他们可以应用抗体中枢神经系统以外的其他地区的大脑。

参考:Boye K Geraldo LH Furtado J et al .内皮Unc5B控制血脑屏障的完整性。Nat Commun。2022;13 (1):1169。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 28785 - 9

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