看看致幻剂是如何与血清素受体结合的

迷幻药如LSD、裸盖菇素和美斯卡林会引起严重的、通常是长期的幻觉，但它们在治疗严重的精神疾病(如重度抑郁症)方面显示出巨大的潜力。为了充分研究这种潜力，科学家们需要知道这些药物如何在分子水平上与脑细胞相互作用，从而产生巨大的生物效应。北卡罗来纳大学教堂山分校和斯坦福大学的科学家们刚刚朝着这个方向迈出了一大步。

北卡罗来纳大学实验室的科学家们第一次Bryan L. Roth，医学博士斯坦福实验室的Georgios Skiniotis博士解决了这些化合物的高分辨率结构积极与脑细胞表面的5-HT2A血清素受体(HTR2A)结合。

这一发现发表在细胞这项研究已经引领人们探索更精确的化合物，这些化合物可以消除幻觉，但仍有很强的治疗效果。此外，科学家可以有效地改变药物的化学成分，如LSD和裸盖菇素——一种蘑菇中的迷幻化合物，已被FDA授予治疗抑郁症的突破性地位。

北卡罗来纳大学医学院迈克尔·胡克杰出药理学教授、联合资深作者布莱恩·l·罗斯医学博士说:“数百万人服用这些药物是为了消遣，现在它们正在成为治疗药物。”“第一次了解它们在分子水平上的作用非常重要，这是理解它们如何工作的关键。考虑到裸盖菇素对抑郁症的显著疗效(在二期试验中)，我们相信我们的发现将加速发现快速作用的抗抑郁药，并有可能发现治疗其他疾病的新药，如严重焦虑和物质使用障碍。”

科学家们认为，HTR2A在人类大脑皮层的表达水平非常高，它的激活是致幻药物产生效果的关键。“当受体被激活时，会导致神经元以一种异步和无序的方式放电，将噪音送入大脑系统，”罗斯说，他在北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院担任联合教职。“我们认为这就是这些药物导致迷幻体验的原因。但目前尚不清楚这些药物是如何发挥其治疗作用的。”

在目前的研究中，Roth的实验室与斯坦福大学医学院的结构生物学家Skiniotis合作。Skiniotis说:“几项不同进展的结合使我们能够进行这项研究。”“其中一种是更好、更均匀的受体蛋白制剂。另一个是冷冻电子显微镜技术的发展，它使我们能够在不结晶的情况下观察非常大的配合物。”

Roth称赞共同第一作者Kuglae Kim博士，他实验室的博士后，坚定地探索各种实验方法来纯化和稳定非常微妙的血清素受体。

罗斯说:“库格莱太棒了。“我毫不夸张地说，他的成就是最难做到的事情之一。经过3年的深思熟虑、反复迭代和创造性的过程，他能够对血清素蛋白进行轻微的修改，这样我们就可以获得足够数量的稳定蛋白质来进行研究。”

研究小组利用Kim的工作首次揭示了LSD与HTR2A结合的x射线晶体结构。重要的是，斯坦福大学的研究人员随后使用低温电镜(cro - em)发现了一种原型致幻剂的图像，称为25-CN-NBOH，它与整个受体复合物结合在一起，包括效应蛋白Gαq。在大脑中，这种复合物控制着神经递质的释放，并影响许多生物和神经过程。

冷冻电镜图像就像复合物的地图，金用它来说明HTR2A在氨基酸水平上的确切结构——氨基酸是蛋白质(如血清素受体)的基本组成部分。

罗斯是一名精神病学家和生物化学家，领导着由国家精神卫生研究所资助的精神活性药物筛选项目。这使他的实验室能够获得用于研究目的的致幻药物。通常情况下，这些化合物很难在实验室中进行研究，因为它们被美国禁毒署(Drug Enforcement Agency)列为附表1药物。

Roth和同事们现在正将他们的发现应用于基于结构的药物发现，以用于新疗法。其中一个目标是发现潜在的候选药物，这些药物可能在没有迷幻作用的情况下提供治疗效果。

Skiniotis说:“我们对这些药物如何与受体结合了解得越多，我们就越能理解它们的信号特性。”“这项工作还没有给我们完整的画面，但它是拼图的一个相当大的部分。”

参考:金凯，蔡涛，潘诺娃，等。致幻剂激活的gq偶联5-HT2A血清素受体的结构。细胞．2020, 182 (6): 1576 - 1588 . doi:10.1016 / j.cell.2020.08.024

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