一种新的大脑迷幻作用机制已经被发现

一个新的纸通过解决该领域长期存在的分子谜题，颠覆了科学界对致幻剂如何影响大脑的理解。迷幻药被认为是通过激活血清素(5-HT)来产生效果的。₂受体类。这些受体存在于整个大脑的神经元表面。但如果这些化合物会导致如此强烈的幻觉，为什么我们不总是被大脑的天然血清素供应绊倒呢?

答案可能是通过观察找到的内部加州大学戴维斯分校(UC Davis)的研究人员发现，致幻剂是通过激活细胞内的血清素受体来发挥作用的。研究小组得出结论，另一种分子——可能是N,N-二甲色胺(DMT)，它在大脑中存在的时间很短，但广泛存在——是这些细胞内受体的天然激活剂，而不是血清素。

这一发现可以解释为什么不同药物的致幻剂效果不同，比如神经可塑性，甚至抗抑郁作用。有一天我们能利用大脑本身的迷幻分子来对抗情绪障碍吗?

这篇论文发表在科学．

血清素和致幻剂:一种复杂的关系

研究开始于一系列的在体外加州大学戴维斯分校的博士生进行的实验马克斯•巴尔加斯．巴尔加斯的主管,David Olson教授，专注于致幻剂的神经可塑性功能。奥尔森和他的团队已经反复证明，这些分子在给药后会产生大脑中称为轴突的神经元连接的增长相信对迷幻药对情绪障碍的影响至关重要。瓦格斯想探索是否与细胞外5-HT结合更强₂受体产生了更极端的神经可塑性。令研究小组惊讶的是，它们之间并没有这种关系。

相反，研究小组注意到化合物穿过细胞膜的能力与其神经塑性效应之间存在正相关关系。这使得研究小组假设，细胞内受体的激活推动了迷幻药刺激的神经元生长。

为了验证这一假设，研究小组深入研究了一个化学工具箱。他们修改了两种常见的致幻剂的结构——DMT和裸silocin，这是致幻剂蘑菇的活性化学成分。他们还调整了一种化学物质——酮色素的结构，酮色素通常被用来阻止迷幻药的活性，因为它可以结合并封闭5-羟色胺₂受体。这三种分子都能穿透细胞膜，但经过修饰后，新的版本- N,N,N-三甲基色胺(TMT)，裸盖菇素和甲基化酮色素-不能。

这些新改良的致幻剂不能促进神经发生。甲基化酮色素不能阻止神经元的生长，尽管它能够与表面水平的5羟色胺结合₂受体。这些分子所需要的是对整个系统的冲击。

高压迷幻科学

一种叫做电穿孔对细胞膜施加高压电流。这在细胞膜上制造了小孔，允许分子进入细胞内部。当添加到电穿孔细胞时，改性的致幻剂突然能够以与未改性的同类相同的方式产生可塑性。经过修饰的酮色素一旦能够进入细胞内部，也就恢复了它的阻断潜力。

现在在过度表达5羟色胺的肾细胞中工作₂研究小组发现，在没有电穿孔的情况下，甲基化酮色素完全能够阻止5羟色胺激活5羟色胺₂受体，而它只能部分地阻止DMT这样做——因为DMT仍然能够与细胞内受体结合。这表明血清素并不是相当一部分5HT的天然激活剂₂受体，尽管字面上是定义它们的分子。

研究人员通过各种其他测试证实了他们的发现，首先是研究一种名为血清素转运体(SERT)的蛋白质，它将血清素运送到神经元内部。SERT通常不存在于大鼠皮层神经元中，但它的存在使血清素变成了一种诱导塑性的分子，当加入阻断SERT的药物西酞普兰时，这种作用就消失了。

观察神经元内部的抗抑郁作用

接下来，研究小组设计了实验来探索迷幻药的其他作用，比如速效抗抑郁反应，是否也依赖于细胞内的5羟色胺₂激活。研究人员给小鼠注射了一种名为对氯安非他明(PCA)的分子，这种分子可以释放5 -羟色胺而不激活5 -羟色胺₂受体本身。这些小鼠的一个亚组经过基因改造以表达SERT，这将使PCA产生的血清素进入神经元。在接受行为测试的未改良动物中，SERT对改善它们的表现没有任何作用，但由于PCA和SERT的存在，改良动物的神经元被血清素淹没，它们的测试表现有所改善。

当然，老鼠不能填写情绪调查问卷，所以没有办法测试这些动物的情绪是如何受到影响的。然而，这些测试是评估抑郁行为的领域标准。研究人员还指出，一旦5 -羟色胺被允许进入神经元内部，他们的转基因小鼠就会出现头部抽搐反应，这表明这种经典的“幻觉”活动测量可能依赖于细胞内受体的激活。

这项研究可能会改变我们对迷幻药在大脑中的活动的理解。从一个角度来看文章马里兰大学的研究人员说埃文·m·赫斯博士而且Todd D. Gould教授他们称巴尔加斯的论文是“理解致幻剂作用机制的关键成就”。布莱恩罗斯北卡罗来纳大学医学院蛋白质治疗学和转化蛋白质组学特聘教授迈克尔·胡克说188金宝搏备用这篇论文是一项“非常重要且具有潜在破坏性的研究”。

赫斯和古尔德暗示，为了充分验证这些发现，必须进行进一步的工作。这些影响在人类身上也能看到吗?信号级联涉及什么?像美斯卡灵这样化学结构完全不同的致幻剂也能激活细胞内的5HT吗₂受体?所有这些问题都没有答案。目前，赫斯和古尔德所称的这篇论文“为迅速扩大和急需的研究领域向前迈出了重要一步”。

参考:瓦格斯M，邓拉普L，董cet al。致幻剂通过激活细胞内5-HT2A受体来促进神经可塑性。科学．2023, 379(6633): 700 - 706。doi:10.1126 / science.adf0435