一种新的白血病治疗策略
白血病通常起源于所谓的白血病干细胞，它存在于骨髓内促进和保护肿瘤的小生境中。来自德国Martinsried的Max Planck生物化学研究所的科学家们发现了一种新方法，通过专门将这些细胞从它们的生态位中移走，使这些细胞变得脆弱。
由于血细胞的寿命有限，在出血时丢失或在感染时耗尽，因此必须不断补充。这种供应是由骨髓中所谓的造血干细胞来保证的。这些细胞可以发育成任何类型的血细胞。
由于血细胞的寿命有限，在出血时丢失或在感染时耗尽，因此必须不断补充。这种供应是由骨髓中所谓的造血干细胞来保证的。这些细胞可以发育成任何类型的血细胞。
在慢性髓系白血病中，造血干细胞通过重组9号染色体和22号染色体而发生基因突变。结果，基因构建块融合在一起，否则它们不会相互接触。错误组装的染色体被称为费城染色体，并含有所谓的BCR-ABL癌基因的构建手册。这导致白血病干细胞表现得自私，以牺牲健康的血液干细胞为代价进行分裂。
没有Kindlin-3就没有白血病
白血病干细胞创造了一个称为恶性生态位的环境，以确保其生存和增殖。为了保持在这个促进肿瘤的利基中，白血病干细胞使用所谓的整合素将自己附着在细胞外蛋白质的支架上，即所谓的细胞外基质，以及邻近的细胞上。在白血病干细胞中，整合素的活性和功能是由一种称为Kindlin的细胞内蛋白质促进的。
这项研究的第一作者Peter Krenn解释说:“Kindlin-3亚型只被血细胞使用。如果小鼠体内含有缺乏Kindlin-3的白血病干细胞，它们就不会发展成白血病。如果没有Kindlin-3和活性整合素，白血病干细胞就不能附着在它们的生态位环境上，并从骨髓释放到血液中。因为它们也不能在别处安家，所以它们留在了血液中。在那里，白血病干细胞缺乏急需的支持，它们通常从生态位获得支持，然后死亡。”
新的治疗方法:Kindlin-3和CTLA-4
这项新发现表明，白血病干细胞在其表面表达一种名为CTLA-4的蛋白质，而这种蛋白质在健康的血液干细胞中是不存在的，这使得研究人员能够将白血病血液干细胞与健康的血液干细胞区分开来。科学家们使用CTLA-4受体作为穿梭机，将Kindlin-3破坏化合物输送到白血病干细胞中。Peter Krenn解释说:“CTLA-4只在细胞表面短暂存在，然后迅速回收回细胞，然后再次回到细胞表面。这使我们能够通过将Kindlin-3降解siRNA与ctla -4结合RNA序列(称为适体)耦合引入细胞。没有Kindlin-3的白血病干细胞被从骨髓中清除，白血病失去了起源，耗尽了燃料”。
Peter Krenn总结道:“在我们目前的研究中，我们开发了一种新的治疗方法来治疗小鼠慢性髓系白血病。然而，这种疗法的原理是普遍有效的。抑制的Kindlin-3的产生和随之而来的整合素功能的丧失阻止了癌细胞能够粘附并定居在促进肿瘤的利基中。我认为这种方法也可以防止其他类型白血病的癌细胞沉淀，从而使这些疾病变得更容易治疗。”
参考:Krenn PW, Koschmieder S, Fässler R. Kindlin-3丢失通过动员保护性骨髓龛中的白血病干细胞抑制小鼠慢性髓系白血病。PNAS2020; 117(39): 24326 - 24335。doi:10.1073 / pnas.2009078117
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