一种治疗脓毒症的新疗法

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发布日期:2022年1月13日

| 原创故事来自Agência FAPESP

该研究还证明，一种原本用于治疗酒精依赖的药物可以抑制这种分子的作用，防止并发症。信贷:CRID-USP

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隶属于São保罗大学(USP)的研究人员和合作者在一篇文章中提出了一种预防败血症相关并发症的新策略发表在杂志中血。

这一提议是抑制一种名为gasdermin D的蛋白质的作用，作者表示，这种蛋白质可以通过双硫仑实现，双硫仑是一种已经被批准用于人类使用的药物，最初被用于对抗酒精依赖。

这项研究由香港大学炎症疾病研究中心(CRID)，是其中一个研究、创新及传播中心(RIDCs)由FAPESP资助。CRID由巴西São保罗大学Ribeirão普雷托医学院(FMRP-USP)主办。

“我们知道这种药物是安全的，因为它自20世纪50年代以来一直在使用，我们建议将其重新用于治疗败血症。我们在实验室的动物试验中看到了效果。我们现在需要一项临床试验来评估它在败血症患者中的有效性，”CRID的博士后、文章的第一作者Camila Meirelles Silva说FAPESP通讯社的记者。

败血症通常被称为“全身性感染”，实际上是一种全身炎症，通常由进入血液的细菌感染引发。当免疫系统与病原体对抗时，它最终会破坏整个生物体。严重的败血症患者会出现损害重要器官功能的病变，尤其是肺部。

在之前的研究中，CRID小组表明，一种被称为中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的免疫机制直接参与了脓毒症患者的组织损伤。顾名思义，net是一种防御策略，主要由中性粒细胞使用，中性粒细胞是一种白细胞，可以吞噬(杀死)细菌、真菌和病毒。在极端情况下，这些免疫细胞本身可能死亡，它们核中的物质以对病原体和生物体细胞都有毒的细胞外网络的形式喷射到外部介质中。

Silva说:“在我们最新的研究中，我们研究了允许NETs释放的机制，gasdermin D直接参与其中。”“我们发现，当我们通过抑制gasdermin D来阻止中性粒细胞释放这些网状陷阱时，我们能够降低组织损伤的水平，改善患者的预后。”

方法

一些实验涉及从24个24小时前住院的脓毒症患者(12男12女)中分离出的白细胞。共聚焦显微镜分析显示NETs在体外被大量细胞释放。测试还指出，在患者的中性粒细胞中有大量活跃的气体真皮素D。这已经在从败血性小鼠分离的中性粒细胞中观察到。

“Gasdermin D是一种形成毛孔的蛋白质，”Silva说。“之前的研究表明，当这种分子在细胞中被激活时，它会在核膜上形成小孔，让遗传物质进入细胞质。然后，质膜中的气体素D打开其他孔隙，允许所有这些内容物释放到细胞外介质中。我们证明，在败血症中，蛋白质也以这种方式起作用。”

对小鼠进行了体内实验，将其提交给旨在诱导败血症的程序。部分患者gasdermin D表达正常。另一组由经过基因改造的老鼠组成，这样它们身体的任何细胞都不会产生这种蛋白质(gasdermin D敲除小鼠)。

“当我们诱导败血症时，我们发现基因敲除小鼠产生的NETs更少，器官损伤也更少[没有肺水肿，和其他人不一样，并且活得更久。”Silva说。

使用敲除小鼠的细胞进行的体外试验证实，中性粒细胞即使在LPS存在的情况下也不会释放NETs, LPS是致病菌膜上的一种分子，通常被免疫系统解释为威胁。

抑制试验

来自科学文献的数据表明，双硫仑与gasdermin D结合，以防止蛋白质细胞膜孔的形成。基于这些证据，CRID的科学家们决定测试这种药物在败血症中的效果，目前还没有针对败血症的特定药物。

他们从体外试验中发现，在双硫仑治疗后，人和小鼠的中性粒细胞在受到LPS刺激时都停止释放NETs。

在另一项实验中，从脓毒症患者中分离出的中性粒细胞与双硫仑孵育。治疗抑制了NETs的释放。

最后，用双硫仑治疗脓毒症小鼠，并将其进展与未治疗小鼠进行比较。接受治疗的动物组织损伤更少(包括肺水肿更少)，血液中的NETs更少，预后改善:60%存活，而未治疗组为20%。

研究结果引起了科学界的兴趣，并推动了一项研究评论，亦于血德国图宾根大学医院的研究人员马克西姆·克里米安库和朱莉娅·斯科瓦说。

中性粒细胞部署多种防御病原体，包括吞噬作用、活性氧的产生、杀菌酶的分泌和NETs的形成。中性粒细胞为所有这些防御行为付出了高昂的代价，在消化、中和和杀死入侵者的过程中死亡。然而，在这条防线上并非一切都是完美的:调节中性粒细胞激活的程度几乎是不可能的。一旦被激活，它们经常表现出高敏感表型，在炎症部位和全身都造成有害影响，在多器官功能障碍过程的发生和脓毒症的致命性中起着至关重要的作用。在保留这些细胞的其他功能的同时，攻击导致败血症中中性粒细胞有害影响的机制可能是一种有价值的治疗方法，”德国研究人员在评论中写道。

研究结果也是本论文的主题之一播客制作人员在血。