一个一步更安全的类固醇

一个协作由斯克里普斯研究开发出一种单独的一群类固醇的有益的抗炎特性称为糖皮质激素从他们的一些不必要的副作用,通过优化过程中,他们叫“配体类分析。”

他们的过程使他们工程师两个新的,药物类化合物显示甾体抗炎作用和其他特定的特征。一个促进肌肉和能源供应,而其他降低风险的肌肉和骨质疏松药物的典型。

他们的报告,题为“化学系统生物学揭示了糖皮质激素受体信号传导机制,“出现在《华尔街日报》1月28日化学生物学性质。

糖皮质激素类固醇激素,一群包括可的松、强的松、地塞米松。最常见处方的药物,其抗炎作用使其有用的以一个数组的形式和剂量。

糖皮质激素是用作臀部注射或背部疼痛,平板电脑自身免疫性疾病,鼻喷雾剂治疗鼻腔充血,anti-itch奶油色华达呢舒缓的皮疹或虫咬,等等。

最近,糖皮质激素药物地塞米松已成为标准的照顾COVID-19治疗后疾病,因为它可以帮助安静过于放肆的微妙的肺组织和血管的免疫攻击。

但糖皮质激素也更多的问题药品,长期使用或高剂量可导致不良事件包括高血压、肌肉萎缩、骨质疏松,易受感染,视力问题,焦虑、肿胀、体重增加、高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病,和更多的,而天然糖皮质激素在体内可以促进前列腺癌进展。

追求安全

团队的一个关键目标是工程师iso9001更精确的糖皮质激素能够在组织或“特定组织-”等方式,同时限制特定的不良事件,该研究的第一作者说,肯德尔荨麻博士整合和结构生物学副教授斯克里普斯研究,佛罗里达校园。

“有一个伟大的未满足的需要提高糖皮质激素,“荨麻说。“我们问,‘我们能开发糖皮质激素,有更多的选择性影响炎症和免疫系统,而不是用一个锤子砸向身体?这种方法显示,我们可以这样做了。”

项目汇集许多合作者的专长,领域包括化学、生物信息学、结构生物学、蛋白质组学、基因组学、细胞代谢和更多。贡献者包括斯克里普斯研究,佛罗里达教师和他们的科学工作人员和学生;研究所的研究员加州药物发现部门Calibr,和科学家从威尔康奈尔医学、埃默里大学医学院的美国国家癌症研究所和其他人。

荨麻说他们“配体类分析”的过程开始于选择一个已知的皮质类固醇化合物。斯克里普斯研究化学家西奥多Kamenecka博士修改了化合物在许多方面来构建新分子的集合。

一次一个替换,科学家们创造了22个新的化合物显示积极与细胞受体结合的能力。然后设计了一个实验平台,测试正是这些化合物如何影响肌肉,骨骼和肺细胞,显示每一个导致肌肉萎缩或骨质疏松的风险,同时保持抗炎活性。

他们遇到的最大的挑战之一是设计一种方法来准确地检测培养细胞中的分子,荨麻说。首先,他们似乎比预期需要1000倍的复合测量的影响。

压力产生的结果

第一作者尼尔森布鲁诺突破测试只有在压力的想法,具体来说,禁食之后,短暂的胰岛素的挑战。这是因为压力触发释放内源性类固醇激素在现实生活中,荨麻解释道。

“我们花了两年时间来开发实验化验繁殖的影响糖皮质激素的人做什么,“荨麻说。“我们发现我们需要现实的生理机能。”

他们还使用机器学习的方法来预测化合物如何影响胰岛素受体信号、基因转录、蛋白质平衡和葡萄糖处理细胞,根据化学结构。

通过不断的挑战和测试在细胞和老鼠,他们选定了两种化合物,SR11466 SR16024,与医学上的有用的特征包括炎症控制,加上muscle-sparing能力,或mitochondria-building潜力。线粒体细胞营养物质转化为能量。

这个过程他们开发了完善的化合物的影响远远超出了改善糖皮质激素,荨麻补充道。它能更有选择性药物为任意数量的药物,通过细胞表面工作和核受体影响细胞内信号和基因转录,他说。

COVID-19大流行开始这个项目开始之前,荨麻说,但它潜在的好处与COVID-19人患病。传染病的上下文中,理想的抗炎是一个抑制过于激进的免疫攻击没有损害抵御感染的能力,这是下一个目标,他说。需要更多的工作来解决骨质流失的风险,他说。

“这些药物可以更广泛地使用,如果我们可以减少副作用,”荨麻说。“我们最近召集了许多科学进步的一个重要问题,影响很多人。我们的研究结果表明,使用配体类的分析,我们可以提高药物安全性和特异性类固醇和其他需要。”

参考:布鲁诺NE Nwachukwu JC Srinivasan et al。化学系统生物学揭示了糖皮质激素受体信号传导机制。Nat,化学。医学杂志。2021年。doi:10.1038 / s41589 - 020 - 00719 - w \

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