癌细胞已经进化出多种逃避策略来规避等身体的免疫防御的攻击自然杀伤(NK)细胞通常迅速杀死异常细胞通过释放细胞毒性产品。在研究乳腺癌细胞系,克莱门特·托马斯博士在卢森堡健康研究所的研究小组(LIH)发现了一个前所未知的机制,使肿瘤细胞NK细胞介导细胞毒性安然无恙。研究人员观察到的快速和显著积累的肌动蛋白丝耐药肿瘤细胞和NK细胞之间的接触点,称为“肌动蛋白反应”的过程。这样的细胞骨架重塑似乎保护由于不足数量的细胞毒性蛋白从NK细胞转移到靶细胞。从机械的角度来看,肌动蛋白的反应是增加抑制性免疫检查点蛋白质与配体的水平细胞间接触区。

科学家们发表他们的研究成果在8月出版的著名科学期刊”癌症研究”。

实验癌症研究实验室LIH肿瘤学部门进行面向临床的研究旨在了解癌细胞逐步发展并获得积极的功能。在这个实验室中,“细胞骨架和癌症恶化”研究小组,由克莱门特·托马斯博士,尤其侧重于肌动蛋白细胞骨架和相关信号通路的乳腺癌。肌动蛋白细胞骨架是至关重要的维持细胞的形状,使运动性,和在肿瘤细胞浸润和转移中扮演关键角色。直到现在仍然不清楚细胞骨架也会导致免疫逃避,使肿瘤细胞对免疫系统的攻击。

在耐药肿瘤细胞肌动蛋白支架

肿瘤细胞能够逃避免疫攻击的抗性NK-mediated细胞死亡。肿瘤免疫逃避的一个主要障碍限制当前免疫疗法的疗效。在目前的研究工作,博士Antoun Al Absi托马斯博士和同事研究了肌动蛋白细胞骨架是否发挥了作用,免疫逃避。当NK细胞或细胞毒性T细胞与靶细胞,一个所谓的免疫突触形成的,托马斯博士解释道。这联系接口允许NK细胞集中和释放细胞毒性颗粒向靶细胞导致他们的死亡。众所周知,细胞骨架的重排在NK细胞免疫突触的形成是必要的和颗粒释放到目标细胞。然而,在目标细胞肌动蛋白丝的组织仍然缺乏探索。这给我们冲动调查发生在肿瘤细胞的细胞骨架与NK细胞接触。”

科学家们因此将仔细看看可能改变乳腺癌细胞的肌动蛋白细胞骨架比较NK-mediated抗细胞毒性和敏感细胞株。他们透露,所有的细胞系研究包含两个亚种群:一个显示一个非常著名的肌动蛋白丝积累在免疫突触的水平,和一个没有这样的积累。当使用高通量成像流式细胞术我们观察到肌动蛋白大量集中在肿瘤细胞免疫突触对NK细胞毒性,表明这种肌动蛋白反应和阻力之间的因果关系,“州Al Absi博士主持的主要实验工作的一部分。

肌动蛋白(g)作为保护

可以肯定的是,肌动蛋白的反应是真正的抗性表型相关,研究人员进行了实验,基因沉默影响肌动蛋白聚合。以前这种废除了肌动蛋白反应,使耐药肿瘤细胞明显更容易NK细胞攻击。因此,肌动蛋白反应与保护肿瘤细胞对NK细胞的攻击。

之后,这个研究小组分析了肌动蛋白重组的影响在癌症细胞在分子水平上。“我们观察到的不同配体的密度癌症细胞的表面。在细胞肌动蛋白反应,显著增加immune-inhibitory配体如抗原,b - c和免疫蛋白PD-L1检查站被发现与NK细胞接触部位。最重要的是,我们发现,较低的细胞毒性蛋白抗granzyme B到达靶细胞,”Al Absi博士解释道。研究者因此得出结论,肌动蛋白的反应保护从裂解肿瘤细胞通过限制的积累granzyme b .他们正在评估假设的肌动蛋白响应实际驱动当地招聘immune-inhibitory配体改变免疫细胞的细胞毒性作用。

最后,验证结果,艾尔Absi博士和同事也监控使用初级NK细胞肌动蛋白反应与捐赠者排除的现象是完全可观测的NK细胞系最初用于研究。事实上,肌动蛋白反应及其保护作用也观察到在这种情况下。

目前的研究工作揭示了一个新的有趣的机制,肿瘤细胞逃避免疫应答,可能为新的癌症治疗方案。“驱动乳腺癌细胞的肌动蛋白反应阻力自然杀手细胞介导细胞溶菌作用提出了一个有趣的治疗目标,”托马斯博士强调。我们现在需要调查背后的分子通路肌动蛋白的反应和搜索组件,可以直接有针对性的药物。我们希望我们会找到一个方法来提高耐药肿瘤细胞对NK细胞介导细胞毒性,这将大大提高NK细胞免疫治疗的疗效。此外,我们正在评估肌动蛋白反应的可能性还提供抵抗细胞毒性T细胞”。

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