进步在收养T细胞疗法操纵他们的特征和功能

简介:哈佛大学的研究人员已经开发出一种细胞外基质(ECM)的3 d模型,研究如何组织力学影响T细胞的发育和功能。他们发现的粘弹性组织发挥作用在塑造T细胞的特征和功能,这可能为个性化T细胞疗法的发展。

关键外卖:

• 收养T细胞疗法是有效的治疗血液癌症,而且创建特定病人的T细胞数量和扩大应用程序所需的特征是非常重要的。
• 组织的机械阻力影响T细胞的特征和功能,如细胞毒性效应和记忆能力。
• 哈佛大学的一个研究小组开发了一种三维模型的细胞外基质(ECM)研究组织力学对T细胞的影响,确定了分子通路。他们证明了粘弹性组织T细胞发育和功能的影响。

收养T细胞疗法的成功,一种免疫T细胞的免疫治疗从一个病人,增强身体的外面,并被重新回到相同的患者,正在顺利进行中,特别是当涉及到治疗血液癌症。而且改善能够创建特定病人的T细胞的数量与特定的特征和功能可以拓宽临床医生的曲目T细胞疗法。

接近这一目标的方法之一是更好地了解T细胞的特性和功能,包括细胞毒性作用的靶细胞(效应T细胞)或他们的回忆能力,消除他们如果他们再次出现(记忆T细胞),是由组织的机械阻力在浸润他们遇到他们。组织的机械特性,例如,骨骼,肌肉,不同的内部器官,血液,可以相差很大,和肿瘤等病理组织群众或纤维组织明显不同于健康组织机械。

现在,一个研究小组在哈佛大学生物工程研究所和哈佛大学约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋),由Wyss核心教员大卫·穆尼博士采取了新颖的生物材料的方法探讨影响组织的力学状态的T细胞。工程三维模型的细胞外基质(ECM),由细胞负责组织的不同的硬度和粘弹性,他们能够优化两个独立参数。这使他们展示一个不同的组织粘弹性对T细胞的发育和功能的影响在体外和在活的有机体内,识别分子通路驾驶现象。研究结果发表在自然生物医学工程。

机械阻力是“僵硬”的形式组织的(或任何材料的)抗瞬时变形,和“粘弹性,”类型的放松展览后随着时间的推移,它的变形。用物理术语解释,粘性材料(液体),像蜂蜜一样,更容易流动,而一个弹性材料(固体)更快的回到原来的形状,就像一个橡皮筋拉伸后——这适用于组织,是由固体和液体的组件。

我们的研究提供了一个概念性的基础为未来的战略目标为收养创建功能不同的T细胞数量疗法通过选择性地调优机械输入biomaterials-based工程提供的细胞培养系统。

“重要的是,表型、功能和T细胞的基因表达程序训练系统的变化相关的T细胞中发现与我们机械不同的组织从癌症患者或纤维化,“穆尼说也是罗伯特·p·Pinkas家庭生物工程教授在海洋,导致Wyss研究所Immunomaterials平台。“我们的研究提供了一个概念性的基础为未来的战略目标为收养创建功能不同的T细胞数量疗法通过选择性地调优机械输入biomaterials-based工程提供的细胞培养系统。”

模仿组织力学在培养皿中

他们的发现是球队的关键工程的可调ECM模型,他们专注于一种胶原蛋白,他们发现关键决定不同组织的力学行为。胶原蛋白是一个主要的ECM由体内几乎所有的细胞分泌的蛋白质。个人自然胶原蛋白分子组织成卷曲纤维,将进一步聚合成纤维通过化学交联。每个纤维可以被视为一个机械弹簧,和每一个纤维的组装弹簧。ECM的刚度取决于人口富含胶原蛋白分子,而其独特的粘弹性取决于人口胶原蛋白分子相互交联。

模仿自然collagen-based ECM,团队捏造水凝胶的刚度可以调整不同的胶原蛋白分子的浓度:更少数量的胶原蛋白分子产生更低的刚度和更高的数字产生更高的刚度。由不同数量的独立,粘弹性可调合成交联分子进一步网络化的胶原蛋白分子。高度交联胶原蛋白分子产生更多弹性水凝胶。结果ECM-mimicking水凝胶同样允许附件预先激活T细胞,和重要的是,使他们与特定的机械刺激信号。

“据我们所知,这是第一个ECM模型,允许研究人员研究T细胞与刚度粘弹性解耦,从而使我们和其他人在未来调查如何机械调节免疫和其他细胞,”刘说,co-first作者宇通,博士,研究生在穆尼的小组。”系统的定义和统一的机械刺激大大不同于T细胞通常是如何培养,细胞附着在培养皿中遇到一个高度弹性的底部表面,而那些留在悬挂粘性介质包围。”

机械作用的自然后果

的团队进行了大量的分析T细胞暴露于不同的粘弹性条件。“T细胞经历了更多的弹性胶原蛋白矩阵更有可能发展成‘effector-like T细胞,而T细胞经历了更多的粘性ECM矩阵,而成为存储器像T细胞,”co-first作者夸西Adu-Berchie,博士,他完成了他的博士学位穆尼的实验室,目前一个平移Wyss研究所免疫疗法的科学家。“重要的是,我们发现,T细胞的状态,造成的粘弹性矩阵,更从更有弹性,不粘水凝胶,成为长期的压印,作为特定的细胞保留内存矩阵后转移到另一个。这可能会对未来产生广泛影响细胞制造”。

基因表达分析领导团队的活动被称为AP-1链接T细胞转录因子的接待的更有弹性,更少的粘性机械环境更加effector-like基因表达程序。AP-1复合物与特定成分的数量增加,和基因根据他们的表情丰富,不仅在T细胞分离出更多的弹性水凝胶,但也在T细胞隔离病人的癌症和纤维组织,硬度和弹性比邻近的健康组织。当他们用药物抑制AP-1的一个组件,更有弹性胶原蛋白的影响矩阵T细胞是预防。

探讨不同机械刺激和T细胞的基因表达特征预测转化为实际的特征和功能,该团队使用治疗CAR-T细胞工程绑定特定抗原的一个人类淋巴瘤细胞株。CAR-T细胞,刺激胶原蛋白弹性矩阵在体外杀死淋巴瘤细胞表现出更强的能力。也在活的有机体内CAR-T细胞刺激更弹性矩阵,和过继转移到老鼠相同类型的淋巴瘤,更能减少肿瘤负荷在动物和扩展他们的生活比CAR-T细胞暴露于更少的弹性矩阵。

“这项研究合并三个看似完全不同的领域,生物材料,免疫疗法,和力学生物学,开发一种全新形式的biomaterials-based mechanotherapeutic。很容易看到这些发现可能开辟新的途径来提高收养在未来,病人的T细胞疗法”Wyss创始董事说Donald Ingber,医学博士博士,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛大学医学院和波士顿儿童医院,和Hansjorg Wyss Bioinspired工程教授在海洋。

参考:刘Adu-Berchie K, Y,张DKY, et al .代功能不同的t细胞数量通过改变细胞外基质的粘弹性。Nat生物医学中。2023年。doi:10.1038 / s41551 - 023 - 01052 - y

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