建模非洲迷幻植物药'伊菠加因'的药理性质,研究人员已经开发出两个新的候选药物治疗成瘾和抑郁。该研究发表在细胞。
'伊菠加因'——精神化合物来自非洲灌木
使用重新产生了兴趣迷幻的化合物治疗精神疾病的迷幻药等药物已进入临床试验,登上报纸头条。也许不为人知的分子是精神吲哚生物碱'伊菠加因',这是来自非洲灌木的根树皮原生Tabernanthe iboga,也被称为iboga植物。在小剂量它作为一种兴奋剂,减少食欲和抵消疲劳,但大剂量会导致强烈迷幻景象被比作迷幻药的影响。
传统上'伊菠加因'已被采用药用和仪式的目的。在1900年代中期盐酸提纯'伊菠加因'市场贸易名称位于法国,在那里它被规定为一种兴奋剂。在1962年晚些时候,美国科学家霍华德好多主张'伊菠加因'的使用作为阿片类药物依赖的治疗探索根据他的个人经验。几项研究已经证明令人鼓舞的结果对于这个应用程序。
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免费订阅一个2018年试验由化学家托马斯•金斯利布朗博士和资助的多学科迷幻药研究协会(地图)发现,'伊菠加因'与“实质性影响阿片戒断症状和药物使用在其他科目来说,治疗没有成功。”布朗建议'伊菠加因'的anti-addictive影响通过两个过程来实现:大脑和身体的生化反应,后跟一个精神的效果。在串联,这些过程似乎“消除阿片类欲望和戒断症状。”
然而,'伊菠加因'预定1物质宣布为不安全使用和缺乏医疗应用程序由美国食品和药物管理局(FDA)。这种分类限制了其临床发展作为治疗成瘾的药物在美国,但在世界其他地区,'伊菠加因'是不受监管的——它不是非法,但也没有批准使用。成功地在这个“灰色区域”的法律地位,几个替代医学中心开业提供'伊菠加因'治疗上瘾,有时一个大量的财务成本。
“有些人发誓'伊菠加因'治疗成瘾,但这并不是一个很好的药物。不好的副作用,它不是被批准用于美国,”说Brian博士Shoichet教授在加州大学旧金山分校药学院。Schoichet指的是'伊菠加因'复杂的药理学,除了耻辱迷幻剂,导致其分类表1的物质。
“脏”药物从药理学的角度来看
除了其对大脑的影响,对'伊菠加因'可能会影响心血管系统,产生影响有关联死亡人数在过去的几十年里。根据Shoichet, '伊菠加因'是所谓的“脏”药物药理而言——它与几个流程,受体和转运蛋白在人类的身体,创造无数的副作用。这个列表的目标包括羟色胺转运体(泽特)——它是人类的非竞争性抑制剂——电压特异性hERG钾通道,起着关键作用的心脏动作电位。“'伊菠加因'与hERG结合,可导致心脏心律失常,“Shoichet说。
Shoichet的实验室利用计算对接方法确定候选药物可以治疗抑郁和痛苦。对接使研究人员能够同时测试各种各样的“虚拟”化学结构是否可以绑定到特定的蛋白质药物靶点。它是一个过程,可以比作寻找正确的钥匙的锁。不需要使用电脑,但是,科学家们合成成百上千的键(或药物)找到一个适合所有虚拟工作。
后教授加里·鲁德尼克耶鲁医学院的专家——泽特花了一些时间在他的实验室里,Shoichet太泽特感兴趣,这也是目标通过选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药物引起的影响。在新的研究中,UCSF Shoichet和合作者,耶鲁大学和杜克大学筛选2亿分子结构来识别任何可能阻止泽特'伊菠加因'的方式,没有“溢出”效应。
两个分子抑制泽特和缓解焦虑和抑郁症状
在第一轮的对接,2亿个分子减少到49岁,36岁的可以在实验室合成和抑制泽特13。虚拟”对接派对”然后由团队援助Isha辛格博士——然后在Shoichet实验室的博士后学生优先考虑特定的分子进行进一步优化。辛格,co-first该论文的作者之一,说她渴望把'伊菠加因'周围的“嗡嗡”转变成一个更全面的理解泽特。
交给两个最有力的候选人教授Allan Basbaum加州大学旧金山分校和威廉教授“比尔”疾病他们肩负着探索他们在抑郁症的临床前模型的安全性和有效性,成瘾和焦虑。在低剂量,化合物缓解症状的老鼠。“突然间,他们突然——当这些药物甚至比帕罗西汀更有力,“Shoichet说。帕罗西汀是一种选择性血清再吸收抑制剂用于治疗抑郁症。
低温电子显微镜(低温电子显微镜)被用来确认的两个分子,叫8090,确实适合泽特在原子级别Shoichet和辛格的计算模型预测。虽然8090年抑制泽特像'伊菠加因',这是更有选择性的目标和更强的效果。一个主要优点是,它还缺乏“溢出”效应在测试面板包括数以百计的转运蛋白和受体。“有这种力量,我们希望有一个更好的治疗窗没有副作用,”Basbaum说。“几乎200倍剂量下降可能对病人产生很大的不同。”
用计算方法确定合成药物能够模仿植物性药物没有副作用是药物发现变得越来越流行。在核电站的情况下使用传统的土著人群,合成替代品可以减轻的影响植物偷猎耗尽外汇储备用于本地组。
这篇研究中确定两个分子的结构与化学制造业公司,此举Shoichet希望进一步增加可用性的测试由其他研究人员。与此同时,他将继续寻找更精确的分子结构。
“这是真正科学的方式应该是,“Basbaum总结道。“我们带着一群不同领域的专业知识,提出一些可能真的有所不同。”
参考:辛格我,赛斯,Billesbølle CB,等。基于结构的构象上的发现选择性5 -羟色胺转运体抑制剂。细胞。2023年。doi:10.1016 / j.cell.2023.04.010
