改变细胞周期基因活动是大脑在自闭症幼儿过度生长
发现识别异常细胞周期基因的活动控制神经元产前生产-
进一步突显出产前的起源自闭症谱系障碍(ASD),加州大学(UC)的研究人员,圣地亚哥医学院首次描述如何异常基因活性在细胞周期网络控制大脑细胞生产可能构成异常早期大脑发育障碍。
研究结果发表在网上分子系统生物学。
“这些发现识别常见的基因缺陷,有助于解释为什么有异常多的脑细胞自闭症,为什么大脑生长异常太大或太小在一些自闭症幼儿和之前报道的不同基因突变如何,事实上,收敛的影响通过常见的基因通路,“高级研究作者Eric Courchesne说道,博士,神经科学的教授和自闭症卓越中心的主任加州大学圣地亚哥分校。
“这项研究,以及他人的工作和我们的过去发现多余的大脑神经元和增长模式,使研究人员现在跟踪的起源早期大脑异常增生在ASD回到产前中断的网络管理脑细胞数量。”
适当的调节脑细胞数量是胎儿大脑发育最早的关键步骤之一。Courchesne和他的同事在2001年首次发现,早期大脑生长出现在自闭症幼儿的实质性的子集。2011年,他们报告说,年轻的ASD前额叶皮层,大脑的区域与社交及沟通技巧,表现出67%的多余的皮层细胞。2014年,他们描述补丁皮质发育紊乱的自闭症儿童的大脑。
罕见的基因突变能够增加或减少细胞数量和大脑的大小已报告小百分比的孤独症患者,但对于绝大多数的ASD患儿,异常的大脑的过度增长背后的基因缺陷或灌木丛仍然未知。新的研究指出,一个根本的缺陷功能基因组network-cell周期自闭症幼儿生活,胎儿大脑发育中起着重要的作用。
Courchesne说,几百个不同的基因在胎儿大脑协调细胞周期网络。“当他们是活跃在正确的时间在正确的方式,他们产生正确的数量和类型的脑细胞去皮质创造正常的大脑细胞层和连接,”他说。“基因突变和非基因因素可以改变这些基因如何工作,导致异常的细胞数量和细胞类型。”
试图更好地理解自闭症基因机制阻碍了,除此之外,不可能直接脑基因表达测量早期发展的重要时期。然而,第一作者Tiziano Pramparo博士说,血液和大脑组织高表达许多相同的基因网络,尤其是那些与细胞周期相关函数。
基因在细胞周期网络功能调节大脑的大小是正常的在典型的小孩(绿色),虽然异常在自闭症幼儿(蓝色、红色)更小的和更大的大脑。更大的ASD的大脑比小的大脑受到严重影响。来源:加州大学圣地亚哥分校
在当前的研究中,研究人员调查了血液基因表达和大脑的大小之间的关系在142年男性幼儿,年龄在1到4年,87年与自闭症的诊断和55控制。
在控制孩子,研究人员发现大脑尺寸的变化明显与细胞周期相关基因和蛋白质折叠网络,可能影响神经元数量和突触的发展。在自闭症幼儿,与大脑尺寸的相关性明显中断由于相当大的变化在细胞周期基因的组织网络。相反,细胞粘附基因网络调控的能力,细胞粘在一起形成多细胞组织和交流,显示异常在自闭症幼儿大脑尺寸的变化关系。
他们还发现了23个候选基因对大脑发育不良,其中4在ASD经常直接相关的基因突变。23这些模式的活动,在这些基因相对于自闭症幼儿的大脑尺寸非常不同于典型的初学走路的孩子,“观察Pramparo。
Pramparo表示,新发现提供的在活的有机体内证据的参与细胞周期进程在ASD大脑发育不良和显著照亮复杂性参与早期的失调和破坏发展中自闭症大脑。特别地,他指出:
- ♦他们指出,一个收敛的结果相关的突变,基因表达和大脑相关表型在ASD,”这是关键,因为自闭症很异类,遗传和临床水平。”
- ♦许多“高信任度”ASD候选基因上游和可以控制其他基因的表达和网络与主细胞周期函数。
- ♦细胞周期的时间似乎是至关重要的。细胞周期时间短可能会导致更大的大脑和更大的失调。“小与大的差异可能是由于遗传背景,也非基因触发事件,尤其是当他们出现在发展。”
Courchesne说,这一发现提出了这样的可能性,那就是未来的研究可以测试是否基因生物标记的细胞周期中断可能ASD风险或可能的前兆指标的临床进展,严重程度和结果。
“我们的下一个研究ASD风险将检查是否婴儿的人最不正常的细胞周期表达模式也有更多的大脑结构异常的早期发展,连接和功能,”他说。“这些发现不直接显示ASD患儿的新疗法,但是他们提高是否重要的问题可能与治疗有关的基因破坏程度的反应。”
探索这个问题,他说,随着开发的神经连接和功能模式是如何改变ASD患者的大脑中,将在将来的研究中得到解决。
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出版
Pramparo Tet al。细胞周期网络链接基因表达失调,突变,并在自闭症幼儿大脑发育不良。分子系统生物学,2015年12月14日在线发表。doi: 10.15252 / msb.20156108
