一个新的研究展示了一种化合物的功效能打破之前无药可治”“修改蛋白质——p38,参与老年痴呆症的发展——使用有针对性的蛋白质降解。这项研究发表在ACS中央科学。
用药无药可治的
许多疾病被认为是无药可治”“由于困难的目标,使用传统的小分子抑制剂干扰他们。替代方法,比如目标蛋白质降解(兼总经理),提出了针对这种无药可治”“致病蛋白质。
这些降能器标签所需的蛋白质,标记他们破坏细胞的废物处理系统——蛋白酶体和溶酶体。这样的下降显示一些承诺在试验。例如,proteolysis-targeting嵌合体(PROTACs),帮助小分子标记目标蛋白质通过蛋白酶破坏,是目前最先进的信息技术之一。
然而,许多蛋白质也接受“后处理”,或转录后修饰(天车)。这些修改它们的功能或活动通过添加不同的化学组蛋白,如磷酸化。这使得这些蛋白质信息困难,没有报告信息分子,可以针对天车蛋白质。
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免费订阅有鉴于此,研究人员在当前研究旨在开发一个分子可以分解蛋白质家族p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK)。Phoshporylation蛋白质激活其活性,产生p-p38。这是建议有一个角色在阿尔茨海默病(AD)的发展,这使得它一个非常有吸引力的治疗目标。然而,尝试针对p38没有会见了成功,可能是由于非特异性,脱靶效应。
p38触发的磷酸化蛋白质的活动,研究人员试图开发一个信息只有p-p38活动形式,帮助限制脱靶效应的可能性。
显示潜在的临床前模型中
团队首先创造了七个化合物p-p38设计目标,然后检查他们决定他们成功的能力降低,最后确定一个叫做prz - 18002最有效的p-p38下降。
进一步的实验表明,选择性地抑制p-p38 prz - 18002对其磷酸化,活动形式p38以及其他96个蛋白质具有相似的结构。
来测试这种化合物可以在生命系统工作,研究人员发展到阿尔茨海默病小鼠模型。交付prz - 18002通过鼻子和大脑的这些老鼠大脑中的成功p-p38水平降低,证实它可以有效地达到目标。它也抑制脑部炎症,广告发展的一个重要的角色。
行为实验与治疗小鼠显示他们有改善认知和空间推理,以及减少AD-associated发现在大脑中,如减少积累团(斑块)的蛋白质淀粉样β蛋白——一种疾病的关键特征。
一种新的治疗策略?
”在这篇报告中,我们表明,磷酸化p38顺序可以针对性和消除信息的方法,”作者写道。”我们所知,我们有,第一次,一个化学降能器直接目标特定天车疾病相关蛋白质的蛋白酶体降解,进一步推进信息调用方法作为一种新的治疗策略。”
总的来说,这项研究表明这种下降的化合物在临床前模型的成功的广告,可能打开门类似治疗广告的未来发展,也涉及天车蛋白质或其他疾病。
参考:女士儿子HW,李N-R,哎呀,李歌连续波,李SJ, sk等。化学击倒磷酸化p38增殖蛋白激酶(MAPK)作为治疗阿尔茨海默病的新途径。ACS中央科学。2023年。doi:10.1021 / acscentsci.2c01369
