APC蛋白缺失破坏细胞信号和可能导致自闭症
随着胚胎的大脑发展,一个令人难以置信的复杂的细胞级联事件发生,从祖细胞——原始细胞生成和刺激的皮层神经元的发展。如果这个级联故障——如果一个微小的蛋白质没有做它的工作,那么大脑发展异常。
UNC为首的科学家伊娃安东,博士学位,教授UNC细胞生物学和生理学的医学院,表明蛋白质的删除APC在祖细胞导致的大规模破坏大脑发育和规范化Wnt蛋白通路——信号级联,先前与孤独症相关的基因。
“虽然我们的实验是在老鼠的基因模型,完成人类APC基因突变与自闭症有关,”安东说,北卡罗来纳大学神经科学中心的成员和新UNC自闭症研究中心。“这些突变破坏大脑祖细胞的能力作出适当的反应所必需的环境因素划分,并生成和指导神经元在大脑发育。”
安东实验室发现在自闭症的其他研究表明,在某些情况下,长路径对自闭症的症状开始时祖细胞在大脑皮质的发展破坏。其他研究人员进行的遗传分析自闭症患者发现Wnt信号通路在这些患者中断。
这两项研究让安东怀疑Wnt信号过程中在祖细胞可能是罪魁祸首,他着手测试假说。
发展中胚胎大脑,Wnt触发一个所谓的降解复杂的祖细胞的细胞质内。这个复杂的破坏蛋白质β-catenin,从而限制β-catenin进入细胞核的能力。这很重要因为祖细胞分裂,这种控制b-catenin进入细胞核的基因表达中发挥着重要作用,最终神经元是如何创建和它们是如何引导到适当的位置在大脑的各个部分。鉴于Wnt信号在细胞增殖中发挥重要作用,这也并不奇怪,Wnt信号驱动各种癌症,其他研究人员发现。
在实验中由Naoki中川博士安东的实验室的一位博士后研究员,UNC科学家探索了将会发生什么,如果他们改变了降解复杂。一个复杂的蛋白质是APC。当中川删除APC,β-catenin置之不理,触发不受监管的祖细胞的基因表达模式。
“如果发生这种情况,一切都分崩离析,”安东说。“大脑形成不正常。我们需要β-catenin毁灭的标记的蛋白质复合体。如果不,那么Wnt异常激活基因在祖细胞,使它们的行为异常”。
左:限制APC和β连环蛋白祖细胞允许正常的小鼠的大脑发育。右:离开β连环蛋白不造成了严重异常。安东(实验室)
当中川效价下降β-catenin老鼠缺乏APC,老鼠发育正常。在另一个实验中小鼠APC,安东的团队超激活β-catenin又独立于APC和大脑不正常发育。“这表明它真正的放松管制β-catenin导致的问题,”安东说。”,它的APC蛋白复合物的适当监管的关键。”
虽然这个研究表明神经精神疾病可能出现由于突变胚胎大脑——这意味着它将更加困难医学地址——安东说还为时过早不用说可以解决问题Wnt信号的祖细胞,与它的角色在自闭症儿童的崛起。
“现在我们要关注自闭症症候群的基因,”安东说。“我们知道这些基因会导致自闭症。这些祖细胞的基因表达。我们想要看看放松管制的Wnt信号触发症候群的自闭症基因表达和功能的改变在人类的祖细胞,”安东说。
为此,安东的实验室将从小鼠模型。如果他们在祖细胞表明Wnt信号包括自闭症基因,然后安东的实验室可以把人类的祖细胞和生长成“minibrains”研究如果祖细胞是真正的自闭症患者的影响。
安东说,“尽管祖缺陷无法治疗在成熟的大脑神经元,这样我们至少可以确定研究改变了什么,需要纠正的人患上自闭症,因为大脑微妙但重要的变化在出生之前。”
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