这项新研究结合后期人类大脑的证据,人类大脑细胞培养实验室,和阿尔茨海默病模型小鼠显示,当人们有一个或两个APOE4的副本,而不是更常见的和中性APOE3版本,细胞少突胶质细胞胆固醇管理不善,无法运输脂肪分子包长vine-like神经元轴突“布线”项目使大脑电路连接。缺乏脂肪的绝缘,称为髓,可能是一个重要的贡献者阿尔茨海默病的病理和症状,因为没有合适的髓鞘形成,神经元退化之间的通信。

领导的研究小组最近的研究,Picower Li-Huei蔡教授,主任Picower研究所学习和记忆和衰老的大脑行动在麻省理工学院,发现不同的方式APOE4破坏脂肪分子,或脂质,由关键大脑细胞类型包括神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞。在新的研究中以及在那些出现的团队已经确定了化合物在实验室来纠正这些不同的问题,产生潜在的pharmaceutical-based治疗策略。

这项新研究工作的延伸不仅通过发现APOE4扰乱了髓鞘形成,而且通过提供第一个系统分析在大脑主要使用单一核细胞RNA序列的对比(snRNAseq)基因表达APOE4 APOE3相比的人不同。

“这篇论文清楚地显示了从snRNAseq后期人类大脑的基因型APOE4的特定方式影响不同的大脑细胞类型非常明显,”蔡说,麻省理工学院大脑与认知科学系的一员。“我们看到的脂质代谢被中断,但当你真的考虑进一步的细节在不同的脂质通路的干扰大脑细胞类型,它们都是不同的。

“我觉得血脂失调可能是这个非常基本的生物学基础的病理观察,”她说。

该论文的主要作者是乔尔·布兰查德,助理教授伊坎在西奈山医学院开始工作的关系,蔡的麻省理工实验室的博士后,Djuna·冯·Maydell和蕾拉Akay,蔡的实验室的研究生,和Jose Davila Velderrain人类Technopole研究小组组长、前共同通讯作者在实验室博士后Manolis >,麻省理工学院的计算机科学教授。

许多方法来检查髓鞘形成

后期人类大脑样本来自宗教团体学习和拉什记忆和衰老项目。团队的snRNAseq结果,冯Maydell使得免费的数据集,包括超过160000个体细胞的11种不同类型的前额叶皮层与两个APOE3 32总人数在12册,12和一份每个APOE3 APOE4,和八两APOE4副本。APOE3/3和APOE3/4样本平衡了阿尔茨海默氏症诊断、性别和年龄。所有APOE4/4运营商有老年痴呆症和5 8是女性。

一些结果反映了已知的阿兹海默症病理,但其他模式的小说。一特别表明,APOE4-carrying寡树突胶质细胞表现出更强的胆固醇合成基因的表达和中断胆固醇运输。APOE4复制人越多,影响越大。这是特别有趣给蔡之前分析的结果和凯利斯在2019年的实验室,与阿尔茨海默病减少了少突胶质细胞髓鞘形成基因的表达。

使用各种技术来直接观察组织,团队发现在APOE4的大脑,异常的细胞内胆固醇积累的身体,特别是寡树突胶质细胞,但相对缺乏神经轴突。

要理解为什么,团队使用patient-derived诱导多能干细胞创造实验室细胞培养的少突胶质细胞工程只有APOE4或APOE3是否不同。再次APOE4细胞显示主要的脂质中断。特别是受灾寡树突胶质细胞囤积多余的胆固醇在他们的身体中,显示出额外的内部脂肪强调细胞器称为内质网在胆固醇运输的作用,事实上运送少胆固醇膜。后来当他们被神经元培养,APOE4少突胶质细胞的失败以及APO3神经元细胞的髓磷脂,无论APOE4或APOE3神经元。

该小组还观察到,在死后的大脑有APOE4的髓鞘形成航母比APOE3运营商。例如,轴突周围的鞘贯穿胼胝体(连接大脑半球)的结构,特别是薄APOE4的大脑。老鼠也是如此工程港人类APOE4 APOE3与这些工程。

一个富有成效的干预

渴望找到一个潜在的干预,团队专注于影响胆固醇的药物包括他汀类药物(抑制合成)和环糊精,艾滋病胆固醇运输。他汀类药物并不能帮助,但应用环糊精APOE4少突细胞培养在培养皿中降低细胞内胆固醇的积累和提高髓鞘形成共培养的神经元。此外,它也有APOE4小鼠的影响。

最后,团队处理一些与环糊精APOE4老鼠,他人未经处理的,都受到两种不同的记忆测试。cyclodextrin-treated老鼠进行测试更好,提出一个改进的髓鞘形成和改善认知之间的联系。

蔡表示清楚是新兴干预纠正具体脂质调节异常的细胞类型有可能帮助抵消APOE4对阿尔茨海默氏症病理的贡献。

“这是令人鼓舞的,我们看到一种拯救少突细胞功能和髓鞘形成在实验室小鼠模型,“蔡说。“但是除了少突胶质细胞,我们可能还需要找到临床有效的方法照顾小胶质细胞,星形胶质细胞,和脉管系统能够真正对抗这种疾病。”

参考:布兰查德JW, Akay洛杉矶,Davila-Velderrain J, et al . APOE4损害少突胶质细胞髓鞘形成通过胆固醇失调。自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05439 - w

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