评估癌症细胞状态揭示药敏

在过去的几十年里,科学家们已经取得了很大的进步在理解可以推动癌症的基因突变。对于某些类型的癌症,这些发现导致药物的发展目标特定的突变。

然而,仍然有许多类型的癌症,没有这样的靶向治疗。从麻省理工学院的一组研究人员,达纳法伯癌症研究所和其他机构正在研究是否另一个细胞性状- RNA表达模式影响药物反应和可以用来识别治疗肿瘤可能会容易。

胰腺癌细胞在一项新的研究中,研究人员发现三个典型的表示的状态和发现差异易受各种各样的癌症药物。他们还发现,改变肿瘤微环境可以推动肿瘤细胞从一个状态到另一个地方,可能提供一种方式,使它们更容易受到某种特定的药物的影响。

“我们本文中展示的是,癌症细胞状态是塑料的微环境,一个戏剧性的对药物敏感性的影响。这将打开新的领域考虑药物开发和患者个体如何选择药物,”亚历克斯Shalek说医学工程和科学研究所的核心成员(ime)麻省理工学院,副教授化学,和一个单位以外的成员,麻省理工学院的科赫研究所综合癌症研究。他也是MGH拉根研究所的一员,麻省理工学院和哈佛大学和研究所Broad研究所的成员。

Brian Wolpin Shalek和哈佛大学医学院的医学副教授和丹娜-法伯癌症研究所;威廉·哈恩,哈佛大学医学院的医学教授和dana - farber;和安德鲁Aguirre,哈佛医学院的助理教授和dana - farber;是这项研究的资深作者,今天在吗细胞。该论文的主要作者Srivatsan Raghavan,教官在哈佛医学院和dana - farber;彼得冬天,麻省理工学院博士后;安德鲁·维亚一个麻省理工学院的研究生;和汉娜威廉姆斯,哈佛医学院的研究员和dana - farber。

细胞状态

细胞的基因组测序可以揭示与癌症相关的基因突变,但识别这些突变并不总是提供信息,可以采取行动来治疗特定的肿瘤。产生额外的数据,可以用来帮助选择更有针对性的治疗,Shalek和其他研究人员转向单细胞RNA-sequencing,这揭示了基因表达的每一个细胞在一个时刻。

“有很多基因的情况下是非常重要的,在那里你可以开发这些非常精确的药物目标突变或易位,”人们说。”,但在许多情况下突变就不给你一个有效的方法目标肿瘤细胞相对健康的。”

在这项研究中,研究人员分析了细胞的胰腺导管腺癌(PDAC)。很少有靶向药物可用来治疗胰腺肿瘤,因此大多数患者接受化疗药物最初可能有效,但经常停止工作为肿瘤产生耐药性。使用单细胞RNA-sequencing,研究人员分析了大约25转移性胰腺癌病人的肿瘤样本。

之前胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类的细胞状态:官腔,这是一种更积极的状态,和古典。在新的研究中,研究人员发现第三个国家,这两者之间似乎是一个中间。肿瘤细胞可以通过这个状态过渡从古典音乐到官腔,研究人员说。

研究人员还发现,癌细胞生长的环境中扮演着重要角色在决定他们的状态。在这项研究中,他们与“瀑样”,或小癌症总量从每个患者的活检。如瀑样中经常使用精密医学管道从个别病人肿瘤模型,来帮助识别药物可能对这些人有用。

当比较每个在活的有机体内单细胞轮廓匹配体外瀑样模型,研究人员发现,瀑样经常存在于一个不同的RNA状态比直接从同一个病人肿瘤细胞检查。“我们看到相同的基因突变在原发肿瘤及其模型中,但是当我们开始检查他们的长相在RNA水平,我们发现他们是非常,非常不同,”Shalek说。

表明的状态可以影响肿瘤的生长条件,而不是其遗传学,他说。研究人员还发现,他们可以开车癌细胞,甚至历史悠久的细胞系模型,通过改变生长条件不同状态之间切换。治疗及细胞,例如,驱使他们更积极,官腔的状态,而拿走及导致细胞恢复古典状态在培养皿中。

细胞的生存依赖于不同的细胞信号通路,所以知道细胞状态是至关重要的选择合适的药物治疗特定的肿瘤,研究人员说。

“当我们开始考虑药物敏感性,它变得非常明显,相同的模型推入一个不同的状态会对药物反应很不同,”人们说。“这些具体由各州完成的敏感性成为关键我们考虑选择药物,避免阻力。如果你不知道正确的状态,你可以选择完全错误的化合物并尝试目标错误的途径。如果你不考虑塑性,癌症可能只回应暂时直到其细胞改变的状态。”

靶向治疗

相互作用的研究结果表明,进一步分析遗传学,细胞状态和肿瘤微环境可以帮助研究人员开发新的药物,将个体病人的肿瘤有效目标。

“我们不是消除数十年的理解癌症作为一种遗传性疾病,但我们肯定说我们需要更好的理解基因和国家之间的交集,“冬天说。“细胞状态绝对有一定的潜在敏感性关系模型,因此病人和特定的药物。”

发现癌细胞可以从一个状态到另一个通过修改驱动信号的微环境提出了锁定癌细胞进入一个特定状态的可能性,以可预测的方式通过治疗改变肿瘤微环境,然后给一个单独的药物目标锁定状态,提高治疗效果。

与同事丹纳-法伯,麻省理工学院的团队现在运行更大的药物屏幕测量每种药物如何影响胰腺癌细胞在不同的州。他们也在研究其他类型的癌症来确定这些癌细胞也能够在应对不同状态之间的过渡微环境的变化。

参考:Raghavan年代,冬天PS,人们啊,等。微环境驱动细胞状态,可塑性,胰腺癌和药物反应。细胞。184 (25):6119 2021;6137. - e26。doi:10.1016 / j.cell.2021.11.017

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