治疗哮喘的药物舒喘灵抑制τ灯丝的形成在体外

一项新的研究表明,普通的哮喘药物舒喘灵可能提供潜在的用于治疗阿尔茨海默氏症。

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症,影响全球4700万人,患病率预计三到2050年1.3亿多例。

没有有效的治疗方法,治愈这种疾病或减缓其发展被发现。然而,这种新的早期研究显示,再利用现有的药物,舒喘灵,提供了巨大的潜力作为一个低成本和快速反应的选择。

广泛分析体外实验研究小组表明,舒喘灵是有效地减少τ的不溶性纤维蛋白的积累——这是中发现患有阿尔茨海默氏症的大脑。这些微观纤维积聚成神经原纤维缠结和可能导致神经元动荡,脑细胞死亡,疾病的发展过程的一个关键特征。

阿尔茨海默病的研究主要集中在淀粉样斑块的累积,造成amyloid-β错误折叠的蛋白质。然而,由于许多疗法针对Aβ聚合的令人失望的结果,更多的关注转向τ。

兰开斯特大学的研究人员领导的这项研究中,使用了一种新的自动化的高通量筛选方法研究蛋白质错误折叠τ的结构特别分析技术的同步加速器辐射圆二色性(SRCD)钻石光源,英国国家同步光源在牛津郡。有了这个强大的技术,他们能看80多个现有的化合物和药物的选择同时,以确定其有效性在预防τ纤维的形成。

这种方法证实了复合肾上腺素,通常称为肾上腺素,有效地稳定tau蛋白质和防止τ缠结的形成。然而,我们的身体不容易吸收肾上腺素迅速被代谢掉,那么科学家们看着一系列现成的化合物具有相似的化学结构。这个搜索显示四个当前药物可能的候选人——etamivan非诺特罗、多巴酚丁胺、舒喘灵。

Etaminvan和非诺特罗被发现对陶蛋白缠结的装配没有影响。多巴酚丁胺,用于快速治疗心脏病和心力衰竭,发现有一些好处。然而,由于其影响是非常短暂的,因为它需要进行静脉注射,它并不理想为基础治疗阿尔茨海默氏症。

使用一系列的进一步测试分析技术显示舒喘灵能抑制τ聚合在体外。测试舒喘灵在哪里添加到解决方案包含τ导致大幅减少纤维密度τ结构负责τ神经原纤维缠结。

研究人员认为,舒喘灵与τ原纤维形成的早期阶段,减少他们的能力形成一个初始核驱动聚合过程。

因为它很容易吸收,吸收进大脑和身体保持数小时,舒喘灵有吸引力的属性作为潜在的新研究大道治疗阿尔茨海默氏症。

大卫·汤森博士兰开斯特大学的这项研究的主要作者,说:“我们的工作强调再利用药物的潜在影响二级医疗用途,通过发现一种新的治疗策略阻碍了阿尔茨海默病的分子病理学,本来可能优雅的。

“舒喘灵已经经历了广泛的人类安全审查,如果跟进老年痴呆症的研究揭示了阻碍的能力在细胞和动物模型,这种药物可以提供一个进步,同时大大减少了成本和时间与典型相关药物开发。”

教授大卫·米德尔顿研究的合著者,他说:“这项工作是在早期阶段,我们有一些从知道舒喘灵是否能够有效治疗阿尔茨海默氏症在人类患者。然而,我们的研究结果进一步证明测试舒喘灵、和类似的药物,在疾病的动物模型,最终,如果成功,在临床试验。”

钻石光源Rohanah侯赛因博士、高级Beamline科学家和作者说:“钻石B23 Beamline独特micro-collimated梁使得高通量CD可能允许许多化合物通过结构性的筛查活动相关药物发现的关键。”

研究人员说,目前哮喘吸入器导致只有少量的舒喘灵到达大脑,所以,如果进一步的研究成功,还需要开发新的交付方法。他们补充说,未来的研究也可以专注于其他哮喘药物化学与舒喘灵相似,但在血液中循环了。

参考:汤森,et al。(2020)。圆二色性光谱识别β-adrenoceptor兴奋剂舒喘灵直接抑制剂τ灯丝体外形成。ACS化学。>。DOI: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00154

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