原子水平的图像主要癌症蛋白质可能援助药物开发
使用UT西南的低温电子显微镜设备捕获的图像,研究人员Wnt lipidation的一种酶,对人类的发展至关重要,癌症和Wnt信号激活的关键。研究结果,发表在自然阐明这些活动背后的机制,最终可能导致新药物来治疗各种恶性肿瘤。
“我们能够进一步推进研究信封癌症相关信号通路的关键领域由于UT西南最先进的低温电子显微镜(低温电子显微镜)设施,”说小春就Li博士。分子遗传学和生物物理学副教授,该研究的刘洋,一个四年级的研究生,现任气,博士,博士后研究员。刘先生和齐博士的工作李实验室。“揭示科学的机制可能会加速新型抗癌药物的开发先进的实体肿瘤。”
科学家早已知道,Wnt家族成员的蛋白质是胚胎发育的关键,启动信号通路所必需的功能,如轴的形成,细胞命运规范,细胞增殖和迁移。当Wnt蛋白质第一次被发现是在1980年代初,他们立即与癌症有关;异常的Wnt信号为胰腺癌,黑色素瘤,三阴性乳腺癌和其他类型的恶性肿瘤。
Li博士解释说,来执行他们的信号功能Wnt蛋白质必须先由脂质分子,激活工作由酶豪猪(PORCN)。这发生在结构上和试验性药物抑制这一活动的机制是未知的。
调查,李博士和他的同事们收集了低温电子显微镜图像的四个结构:PORCN绑定到一个叫做palmitoleoyl-CoA辅酶,脂质分子有助于激活Wnt;PORCN绑定到LGK974,试验性药物抑制Wnt信号;PORCN绑定LGK974 WNT3A, Wnt家庭成员;和PORCN绑定到一个激活,油脂修改WNT3A蛋白质。低温电子显微镜,冻结技术认可2017年诺贝尔文学奖,蛋白质在原子水平的微观图像。
这些图像显示,WNT3A、PORCN palmitoleoyl-CoA一起在夹层配置中,中间PORCN两侧的两个前辈。当WNT3A PORCN孵化了LGK974 palmitoleoyl-CoA, palmitoleoyl-CoA的试验性药物取代,阻止它绑定和促进脂质分子的能力;李博士说,没有脂质修饰WNT3A不能引发了信号级联。
此外,图像解决了几十年的神秘为什么修改Wnt蛋白质的脂质链结构不同于在一个相关的蛋白质称为刺猬,也参与了人类发展和癌症和脂质激活修改。脂质链在刺猬的饱和脂肪酸,使其扩展成一条直线,在PORCN不饱和,导致扭结成往后推。研究人员发现,这个扭结脂链必须符合PORCN腔,转移到Wnt前一个关键的步骤。
李肇星说,LGK974博士的药物影响Wnt信号之一,目前在临床试验中对各种癌症。了解原子结构的Wnt、PORCN palmitoleoyl-CoA及其复合物可能导致药物更好的阻止这些交互设计。
参考:刘Y,气X,唐纳利L, et al .机制和抑制Porcupine-mediated Wnt酰化。自然。2022,607 (7920):816 - 822。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04952 - 2
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