细菌作为交付癌症免疫疗法的特洛伊木马

新兴的合成biology-designing新的生物组件和系统革新。通过活细胞的遗传编程,研究人员创建工程系统,智能感知和响应多样化的环境,导致更具体和有效的解决方案相比,当前的分子疗法。

同时,癌症immunotherapy-using身体抵抗癌症的免疫防御系统改变了癌症治疗在过去的十年中,但只有少数实体肿瘤有回应,和系统性疗法往往导致明显的副作用。设计疗法,可以产生一种强有力的抗肿瘤免疫反应在一个实体瘤而不会引发系统性毒性已经构成了重大挑战。

欧文在哥伦比亚大学工程和哥伦比亚大学医学中心的研究者(CUIMC)今天宣布,他们正在处理这个挑战通过工程应变非病原细菌可以在实体肿瘤在小鼠和安全提供强有力的免疫疗法,作为一个特洛伊木马治疗肿瘤。治疗不仅导致了完整的淋巴瘤肿瘤在小鼠模型中回归,但也遥远的重要控制,uninjected肿瘤病变。他们的研究成果发表在自然医学。

“看到未经治疗的肿瘤反应与治疗的主要病变是一个意想不到的发现。它是第一个示范后细菌的癌症治疗称为一个“abscopal”效应,”塔尔Danino说,生物医学工程助理教授。“这意味着我们可以本地工程师细菌主要肿瘤,然后刺激免疫系统寻找肿瘤和转移,太小检测与成像或其他方法。”

这项研究是领导与尼古拉斯Arpaia合作,微生物学和免疫学副教授CUIMC,和文章的第二作者发表。合成生物学和免疫学的团队结合他们的专业工程师的细菌能够在肿瘤的坏死核心生长和繁殖。当细菌数量达到一个临界阈值,非致病性大肠杆菌就会自毁程序,允许疗法的有效版本,防止他们身体其它部位的肆虐。随后,细菌存活细胞溶解和补播的一小部分人口,允许重复轮药在治疗肿瘤。编程的概念证明细菌以这种方式最初是几年前开发的自然(Din & Danino et al . 2016年)。在当前的研究中,作者选择了释放nanobody目标CD47蛋白。

CD47,”唐't-eat-me”信号,防止癌细胞被先天免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞。发现在大多数人类实体肿瘤和丰富最近成为一个受欢迎的治疗目标。

“但CD47存在在身体的其他地方,针对CD47导致显著的毒性和系统性就是明证最近的临床试验。为了解决这个问题,我们设计的目标细菌CD47只在肿瘤治疗和避免系统性副作用,”添加Sreyan Chowdhury,论文的第一作者和博士生co-mentored Arpaia和Danino。

细菌的综合效应诱导肿瘤和炎症的封锁CD47导致摄入增加,或肿瘤细胞的吞噬作用,随后增强T细胞的激活和增殖治疗肿瘤。研究小组发现,治疗他们的工程菌不仅扫清了治疗肿瘤,也降低了肿瘤转移的发生率在多个模型。

“治疗工程细菌导致启动肿瘤特异性T细胞的肿瘤,然后迁移系统也遥远的肿瘤,治疗“Arpaia说。“没有bug溶解生活在肿瘤和CD47 nanobody负载,我们不能观察到治疗或abscopal效果。”

这个团队现在正执行进一步的概念验证测试,以及安全性和毒理学研究,他们的工程在一系列先进的固体肿瘤免疫治疗细菌设置在小鼠模型。积极的结果从这些测试可能导致患者进行临床试验。他们也与加里•施瓦兹合作CUIMC首席血液学/肿瘤学和赫伯特·欧文综合癌症中心的副主任,临床翻译方面的工作,公司已经开始将他们的有前途的技术给病人。

参考:Sreyan Chowdhury,et al。可编程细菌产生持久的肿瘤回归和系统性抗肿瘤免疫力。自然医学(2019):https://doi.org/10.1038/s41591 - 019 - 0498 - z

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