细菌细胞壁模型有助于治疗疾病

在最近的两项研究中，印度科学研究所(IISc)和联合利华的研究人员合作开发了细菌细胞壁的计算模型，可以加快抗菌剂(可以杀死致病细菌的分子)的筛选。

每个细菌细胞都被细胞膜包围，细胞膜又被细胞壁包围。一些细菌如大肠杆菌(E. coli)是革兰氏阴性细菌——它们的细胞壁含有一层称为肽聚糖的肽-糖复合物和外层脂膜。其他如金黄色葡萄球菌(S. aureus)是革兰氏阳性-它们的细胞壁只有几层肽聚糖。

抗菌剂通过破坏细胞壁的脂质膜并破坏肽聚糖层的稳定来杀死细菌，或者通过穿越细胞壁层并破坏里面的细胞膜来杀死细菌。然而，抗菌分子与这些细胞屏障之间相互作用的实际机制尚不清楚。“细胞包膜是这个谜题的一个重要组成部分，它经常被忽视，”印度科学院化学工程系(CE)的前博士生Pradyumn Sharma说，他是该论文的作者之一。

在一项研究中，该团队创建了一个“原子模型”，这是一种计算机模拟，可以重新创建细胞壁的结构，直到单个原子的水平。他们结合了诸如肽聚糖中糖链的大小、肽的取向和空隙大小的分布等参数。

“肽聚糖层的结构是半渗透的，因为细菌需要的营养物质和蛋白质必须通过，”CE教授和通讯作者Ganapathy Ayappa解释说。抗微生物药物也会通过这些相同的空隙。该研究的作者之一、CE的研究助理Rakesh Vaiwala补充说，他们的团队首次提出了金黄色葡萄球菌细胞壁的综合分子模型。

利用印度科学院的超级计算设施，研究小组用几种已知的抗菌剂测试了他们的模型的有效性。其中一种短肽melittin与大肠杆菌细胞壁的结合效率高于金黄色葡萄球菌。研究人员发现，蜂毒素与肽聚糖生物合成过程中被称为转肽作用的肽相互作用，并可能破坏细胞壁的完整性。百里酚是一种天然存在的小分子，在金黄色葡萄球菌细胞壁的肽聚糖中迅速转运。

在另一项研究中，研究小组利用他们的模型比较了不同表面活性剂分子在大肠杆菌肽聚糖层中的运动。像洗涤剂一样，表面活性剂有一个亲水的“头”和一个防水的“尾”链。研究小组首次展示了尾巴长度与表面活性剂抗菌功效之间的联系。短链月桂酸盐等表面活性剂比长链油酸盐的易位效率更高。联合利华团队的科学家进行的实验证实了这一点，实验表明，短链表面活性剂比长链表面活性剂杀死细菌的速度更快。

该团队还与物理系教授Jaydeep Kumar Basu合作，创建了由大肠杆菌提取物组成的囊泡，并在显微镜下观察了它们与表面活性剂的相互作用。研究发现，与油酸相比，月桂酸盐存在时囊泡破裂的速度要快得多。

Ganapathy Ayappa解释说:“联合利华的目标是利用我们开发的计算模型促进分子的快速筛选，将潜在抗菌剂的搜索范围缩小到可以在实验室中测试的更小的分子子集。”

参考:Vaiwala R, Sharma P, Ganapathy Ayappa K.用分子动力学模拟区分抗菌剂与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌细胞壁的相互作用。Biointerphases．2022; 17(6): 061008。doi:10.1116/6.0002087

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