大数据分析发现癌症的主要弱点

成千上万的不同基因突变与癌症,但是一项新的分析,近10000名患者发现不管癌症的起源,肿瘤可以分层在只有112个亚型,在每个亚型中,主调节器控制癌症的蛋白质的转录状态几乎是相同的,独立于每个病人的特定基因突变。

这项研究发表在1月11日细胞,确认主监管机构提供的分子逻辑集成的影响许多不同的和特定的突变来实现特定的肿瘤亚型的转录状态,从而极大地扩大患者的分数可能回应相同的待遇。

更具体地说,而不是寻找药物针对突变基因与越来越多的小病人子集,一项新的研究表明,一个更大的部分病人可能对小说类药物设计主调节器的靶蛋白。

成千上万的肿瘤的新分析还发现,所有类型的癌症的关键基因程序癌细胞的生存所必需的机械化控制只有24主调节器模块——被称为MR-Blocks——每一个由少数几个这样的蛋白质在音乐会。

有潜力的分析,简化和改进在未来癌症治疗,由安德里亚·Califano博士,科里Abate-Shen,博士和Mariano Alverez,博士,哥伦比亚大学的瓦医生和外科医生学院和赫伯特·欧文综合癌症中心。

”在今天的个性化医疗,我们试图确定哪一个出成千上万的可能的基因突变,或者更糟的是,突变模式可能引发个体的疾病,然后我们希望有药物可以目标的活动相关的蛋白质,“Califano说,克莱德和海伦吴教授化学和哥伦比亚大学系统生物学和系统生物学主席瓦大学的内科医生和外科医生。”,而是要求药物针对每个不同的突变,我们的研究表明,我们可能只需要几十个不同的药物可以MR-Blocks目标,”他补充道。

“识别一些MR-Blocks活跃在每个人的癌症将引导我们在选择最合适的药物或药物组合治疗,“Califano说。这个假设已经被测试在许多临床试验,包括乳腺癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤,以及哥伦比亚精密肿瘤学倡议,大规模的项目旨在评估基因组的价值,免疫治疗,掌握Regulator-based治疗3000例在8个激进的肿瘤类型。

只有少数癌症患者个性化治疗好处

大多数癌症患者接受同样的治疗,已测试成千上万的患者。然而,当这些选项失败时,患者可能会选择一个个性化的方法,其中包括识别病人的肿瘤的基因突变来指导药物的选择目标这些突变。

但很少病人画受益于这种方法,Califano说,因为大多数肿瘤缺乏制药突变和少数迅速反应经常失败或复发后最初的反应。“单纯依赖基因突变的鉴定指导个性化治疗并没有被证明是我们都希望的扣篮。大规模研究显示,只有5%到10%的病人利益和他们中的大多数最终发展为一种耐药的肿瘤。因此,额外的方法是急需的,”他解释道。”例如,针对癌基因BRAF抑制剂如vemurafinib提供非凡的短期反应黑色素瘤患者在这个基因突变。然而复发发生在几个月内,这样小是否观察到任何总体生存利益。”

Califano和他的同事们专注于不同的个性化治疗方法。使用高等数学和物理方法来建模复杂的生物系统,如细胞的分子相互作用,实现生物逻辑,Califano和他的团队从成千上万的紧缩数据了解癌症样本基因突变影响活动的恶性肿瘤细胞中所有的蛋白质。事实上,基因很重要,只是因为它们代表了蓝图来制造蛋白质,而后者是主持的分子特定功能的细胞,包括正常细胞转变成肿瘤。

“如果你模型细胞像一个复杂的电子电路,它变得容易识别的特定组件异常信号引起的突变基因最终收敛,”他说。”而不是单个突变,这些组件占癌症细胞的最普遍的漏洞。”

许多这些收敛点蛋白质,最终决定细胞的命运,即使他们很少受到突变的影响。

Califano调用这些蛋白质,这对于癌症细胞都是必要且充分的维护在几乎所有癌症,“主监管机构。”"You can think of Master Regulators as the narrow opening at the bottom of a funnel," he says. "The top of the funnel collects the effects of all relevant genetic mutations in the cell and 'canalizes' them into that narrow opening.

“我们认为这将会更加有效和高效简单的插头的漏斗,通过针对一个或多个主监管机构,比所有的突变的靶蛋白喂进去。”

主调节器模块

虽然主监管机构已确定在几个特定的癌症,这项新研究寻找主监管机构在20种不同的癌症类型,以及任何他们可能跨多个癌症的重叠。

为了实现这一目标,Califano的团队开发了一种计算工具,称为Multi-Omics主控分析(MOMA)来分析基因表达和基因改变肿瘤。他们使用现代艺术博物馆来分析9738年组织样本的国家癌症研究所癌症基因组图谱库。

分析确定了407主监管机构在各种癌症和发现这些被组织成只有24独特的和高度相互关联的模块,或主调节器块(MR-Blocks)。每个布洛克包含只有少数主监管机构在音乐会来控制特定的癌细胞的行为特征。例如,布洛克:2,激活块最频繁最激进的癌症,包括14监管者的细胞生长、DNA修复、细胞分裂和细胞增殖。激活物体被发现预测的结果在许多不同类型的癌症。相比之下,布洛克:24被发现与炎症相关程序和免疫反应,因此对于黑色素瘤的结果的预测。

平均2至6 MR-Blocks被激活在每个单独的肿瘤。

针对MR-Blocks作为治疗

Califano MR-Blocks的团队也证明了活动细胞系可以用药物调节,有利影响细胞行为的几种类型的癌症。

针对MR-blocks,而不是单个的突变蛋白质,承诺可能阻止癌细胞发展阻力,因为单个MR-blocks捕获的影响极其大量的潜在的突变在上游通路,否则将不可避免地导致耐药性。

“我们已经表明,如果你目标MR-Blocks,很难封锁,周围的细胞去“Califano说。“细胞重新编程本身,这是一个细胞和通常不喜欢,尽管有一些例外,当然,导致细胞死亡。”

Califano设想将来,每个病人的癌症可能会分解为其特定的MR-Blocks和治疗药物设计目标,单独或组合。好消息是,需要激活和异常的肿瘤灭活许多遗传程序才能生存。因此,即使只是针对几个MR-Blocks之一可能诱导癌细胞死亡,Califano说。

不幸的是,尽管技术容易识别MR-Blocks活跃在病人的癌症已经存在,几乎没有药物开发专门针对他们。因此,Califano的实验室开发算法评估的能力个人MR-blocks现有药物抑制或激活。例如,研究表明,四个fda和实验性药物已经存在能够激活的布洛克:前列腺癌14例,从而大大减少了细胞的迁移和转移的能力。药物专门针对主监管机构应比现有药物,Califano说。因此,许多合作正在开始开发这个新类的抑制剂尽管,直到最近,主监管机构在很大程度上被认为是无药可治”“蛋白质。

“这是一个新概念,所以一直没有此类药物的发展,“Califano说。“但是我们已经测试候选药物,在临床前和临床研究和初步验证”很大程度上超出了我们的预期

参考:Paull EO, Aytes琼斯SJ, et al。模块化主调节器景观控制癌症转录的身份。细胞。2021年。doi:10.1016 / j.cell.2020.11.045

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