大数据分析指向新的药物发现方法

加州大学旧金山分校的科学家领导的研究小组开发了一种计算方法系统地调查了大量的开放获取数据来发现新的方法来使用药物,包括一些已经被批准用于其他用途。

方法使科学家能够绕过通常的实验在生物标本,并进行计算分析,使用开放获取数据匹配fda批准的药物和其他现有的化合物的分子指纹像癌症这样的疾病。这些药物的特异性之间的联系和他们预计能够治疗的疾病有潜力目标药物的方式减少副作用,克服阻力,更清楚地揭示药物和疾病是如何工作的。

“这指向一天当医生用药物治疗他们的病人可能的特点量身定制自己的疾病,”第一作者本Chen说博士,助理教授计算健康科学研究所(我)和儿科加州大学旧金山分校。

2017年7月12日在网上发表的一篇论文,在自然界中通信、加州大学旧金山分校团队使用的方法来确定四种药物抗癌潜力,证明其中一个fda批准的药物- - - - -一种叫做pyrvinium pamoate,用于治疗蛲虫——可能缩小肝细胞癌,肝癌的一种,在老鼠身上。这种癌症,这是与潜在的肝病和肝硬化,是全世界癌症死亡的第二大原因——一个非常高的发病率在中国——但它没有有效的治疗方法。

研究人员第一次看到在癌症基因组图谱(TCGA),一个全面的地图近三打类型的癌症基因组的变化包含两个以上的pb的数据,和14种不同的基因表达特征相比,癌症的基因表达特征这些肿瘤邻近的正常组织。这使他们看到上涨或下调基因在癌组织与正常组织相比。

一旦他们知道,他们可以搜索另一个对公众开放的数据库,称为集成图书馆基于网络的手机签名(距离)L1000数据集,看到成千上万的化合物和化学物质是如何影响癌细胞。研究人员12442年排名71小分子异形细胞系基于扭转的能力异常基因表达的变化,导致有害蛋白质的生产。这些变化是常见的癌症,尽管不同的异常肿瘤表现出不同的模式。这些资料包括测量基因表达从978年“具有里程碑意义的基因”在不同的药物浓度和不同处理时间。

ChEMBL研究者使用第三个数据库,数据如何生物活性化学物质杀死特定类型的肿瘤细胞在实验室,专门为药物疗效测量数据称为IC50。最后,陈用肿瘤细胞系百科全书来分析和比较分子资料来自1000多个癌症细胞系。

他们的分析显示四种药物可能是有效的,包括pyrvinium pamoate,他们测试了对肝癌细胞生长成肿瘤在实验室老鼠。

“在许多癌症以来,我们已经有很多已知的药物疗效数据,我们能够执行大规模的分析没有运行任何生物实验,”陈先生说。

他和他的同事开发了一个排名系统,他称之为反向基因表达分数(rg),一个预测测量给定的药物将如何扭转的基因表达在一个特定的疾病——缓解基因过度表达,和增加那些弱表达,从而恢复基因表达水平与正常组织。

陈使用开放数据库来确定,rge是与药物疗效在肝癌,乳腺癌和结肠癌。他专注于肝癌细胞系,但由于他们没有调查乳腺癌和结肠癌细胞系,有少得多的数据可用来研究它们。所以他rge分数用于药物和其他生物活性分子,测试non-liver癌症细胞类型。rge的分数足够强大,他仍然可以预测哪些分子可能杀死肝癌细胞。

陈的合作者从斯坦福大学亚洲肝病中心检查四个候选分子与已知的药物作用机制。他们发现,所有四个杀了五个不同的肝癌细胞株生长在实验室里。Pyrvinium pamoate是最有前途的药物,减少小鼠的肝肿瘤生长在皮肤。

癌症研究人员通常目标个体的基因突变,但陈先生说药物目标以这种方式往往效果低于预期,产生耐药性。他说一个更广泛的措施如rge还可能导致更好的药物,帮助研究人员确定新的药物靶点。

因为rge是基于真正的肿瘤的分子特征,陈表示,也可能是一个更好的预测药物的真实临床承诺比大型面板的药物高通量筛选和其它小分子,这是基于在实验室培养的细胞系毒品活动。

“随着成本下降和疾病的基因表达谱继续增长,我希望我们和其他人将能够使用rge候选药物筛选高效低成本,”陈说。“我们的希望是,最终我们的计算方法可以广泛应用,不仅对癌症,但也存在其他疾病的分子数据,这将加速药物发现未满足的需求高的疾病。但我最兴奋的可能性将这种方法应用于个别病人开出最好的药物。”

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参考

本·陈,李妈妈,Hyojung沉重的一击,玛丽娜Sirota,魏苇、Mei-Sze蔡,塞缪尔Atul j .孤峰。逆转癌症的基因表达与药物疗效和治疗靶点。自然通讯,2017;8:16022 DOI: 10.1038 / ncomms16022