生物合成途径在细菌药物发现的秘诀

微生物是生物分子世界的主厨师;集体,他们港口生产能力大量未知的物质,其中一些可能有治疗或其他有用的属性。在寻找有用的产品,一个团队的化学家在伊利诺斯州发现了一个全新的一类微生物的食谱。

“这些酶的反应是令人难以置信的。当我们第一次看到他们,我们非常疑惑,”霍华德休斯医学研究所说霍华德·休斯医学研究所的研究员威尔弗雷德·范德亚粘土,他领导了这一研究。“然后我们不得不煞费苦心地证明我们认为酶的反应是,确实是。”

Van der亚粘土,他也是理查德·e·Heckert赋予椅子上化学,和他的同事在伊利诺斯州与霍华德·休斯医学研究所的研究员的实验室和加州大学洛杉矶生物化学和生理学教授塔米尔Gonen证实他们的发现,本周发表在《科学》杂志上。这项工作是由霍华德·休斯医学研究所和美国国立卫生研究院的支持。

第一作者气Ting和范德亚粘土是一个研究小组的成员在卡尔·r·伍斯基因组生物学研究所,旨在发现新的天然产物——微生物产生的潜在有用的物质,通过研究他们的基因组,称为基因组挖掘的策略。

“基因组挖掘允许您开始寻找化合物你根本不知道他们在哪里,”van der亚粘土说。“许多实验室(我们的团队)试图寻找新的抗生素的基因挖掘。你寻找不同寻常的事,我们不知道是什么做的吗,然后你试图让化合物在友好的生物。”

细胞使用特殊的化学成分称为创建蛋白质,氨基酸的主要结构和内部机械生物。蛋白质是组成的长链氨基酸的20个不同类型;肽是短链。某些类型的微生物天然产物与售后市场是由小肽修饰化学部分。

蛋白质和肽大部分是由核糖体,巨大细胞机器像糕点师在一个面包店。食谱写在基因后,核糖体可以连接任意序列的氨基酸;核糖体是有效的和通用的。其他肽链型天然产物是由团队专门的酶,它像一个家贝克有一个最喜欢的食谱学会了用心,这些酶不遵循一个模板,而不是创建相同类型的联系和反复修改一个产品。

“在天然产物的生物合成,通路都是用来制造天然产品,”van der亚粘土说。“现在我们偶然发现了具有两。”

研究人员让他们意想不到的发现在检查集群的基因中发现的细菌两,感染植物。他们发现,集群的基因包括一个肽由核糖体的信息,而另一个编码一种酶,这种酶可以添加另一个氨基酸的肽链。糕点师是组建一个面团做面包,但是将它移交给一个家贝克完成准备工作。

“回想起来只是一个非常聪明的做事的方式,”van der亚粘土说。“有一种酶,这种酶可以预先存在的肽意味着现在。您可以使用它作为一个脚手架,保证自然产品一次又一次。”

类型的合成过程中,他们发现在假单胞菌的作品因为一旦新添加氨基酸肽,它是一系列步骤修改然后折断,返回原ribosomally-created肽回到起始步骤。通过这种方式,它有点像酸酵。只要它仍然是活跃的,它不需要从头重新创建每个后续批次的面包。

充分描述他们的天然产物及其合成、范德亚粘土的团队想要一个更好的看它的结构。然而,分子使用传统技术太不稳定。研究人员伸出Gonen的实验室最近应用前沿的方法——使用电子显微镜微晶核纯化物质被迅速冻结——小分子的结构的决心。

“一旦你的自然产品,现在需要弄清楚它是什么。我们的合作者想展示该方法的效用自然起源的一个未知的分子,”范德亚粘土说。“这真的是实验室的一个双赢的局面。我认为整个天然产品社区可能会想开始使用这项技术。”

现在,van der亚粘土和他的团队正在意识到这对合成替代途径的存在,他们已经找到了其他的例子类似的机制,包括土壤微生物抗肿瘤化合物的生产。除了扩大识别基因簇的能力,使前途的天然产品,研究者们兴奋寻找新的使用途径的方法。

“我们也兴奋,我们如何能够用它来合成生物学,”van der亚粘土说。”,因为开销,资源的数量必须在自然产物,是相当低的。你让这个肽,一些酶,滚滚而来的一种抗肿瘤化合物。现在有很多感兴趣的工程菌具有抗癌活性,这是相对唾手可得就使生物分子。”

参考:p . Ting,et al。使用脚手架肽的氨基acid-derived天然产物的生物合成。科学(2019)DOI: 10.1126 / science.aau6232

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