阻断癌细胞的退路

化疗和放疗旨在破坏癌细胞通过诱导DNA双链断裂损坏,一旦造成,通常会导致细胞死亡。但损伤细胞的遗传物质也激活信号通路称为IKK / NF-κB有助于防止细胞死亡,从而限制这些患者治疗的成功。

NF-κB是一系列基因监管者控制各种细胞过程——从胚胎发育和免疫反应是由酶激活复杂IKK。IKK / NF-κB信号通路不能简单地封锁,因为它在体内执行许多至关重要的功能。老人教授领导的研究人员Scheidereit马克斯·德尔布吕克中心已经成功地识别两个铅化合物抑制激活IKK / NF-κB途径只有当信号链是由DNA双链断裂。该小组在《华尔街日报》描述了这是如何工作的细胞化学生物学。

“一个药理的挑战”

有两种酶触发IKK / NF-κB通路时感觉DNA双链断裂:ATM和PARP1。“ATM在任何情况下不得药物阻止,作为生物紧急方案至关重要,“Scheidereit说。在DNA损伤时,他解释说,它激活P53蛋白,阻止细胞周期,导致细胞死亡。这使得P53 NF-κB的天然敌人。“PARP1还执行其他重要功能的细胞,“Scheidereit仍在继续。”和调节激酶复杂IKK,位于底部的信号级联,也应该没有直接被阻塞,因为它需要NF-κB在许多其他信号通路激活。“发展中选择性NF-κB抑制剂,只作为DNA损伤的结果因此提出了“一个药理的挑战,”科学家解释说。

Jens彼得·冯·Kries博士和马克一起挤,各自筛选单位负责人和药物化学组Leibniz-Forschungsinstitut毛皮Molekulare Pharmakologie (FMP),团队研究了32000种物质。他们最终认识其中的两种化合物- MW01和MW05 -阻断信号通路只有当它是由DNA双链断裂。

当他们深入研究发现正是这些物质,科学家们揭示了一个惊人的发现:活跃的衍生品MW01 MW05绑定和关掉激酶CLK2和CLK4——这是必要的,他们发现,ATM和IKK之间的信号传输。激酶酶是磷酸基转移到其他目标分子,从而控制这些分子。“clk之前从来没有成为与函数相关的信号链,”帕特里克Mucka说,该研究的主要作者。“然而,CLK2通常在结肠癌和肺癌,以及胶质母细胞瘤和乳腺癌。所以它似乎发挥重要作用在肿瘤发生或癌症恶化。”

更有前途的癌症疗法?

骨肉瘤(骨癌)细胞实验表明,物质实际上对化疗使细胞更敏感。经过短暂的预处理与MW01或MW05,更多癌细胞死亡在随后的基因毒性治疗。Scheidereit希望CLK抑制剂将在进一步的临床研究显示类似的效果。尽管迄今为止结果表明抑制剂可能增加癌症治疗的成功率基因毒性,它可能是几年前CLK抑制剂临床批准。

最初的老鼠的毒理学测试表明,物质非常良好的耐受性。“顺便说一句,一个副作用似乎是酶参与肿瘤的生长过程超出了IKK / NF-κB信号通路也抑制,“Scheidereit说。“这只能是有益的,当用于癌症治疗——一个双重打击,可以这么说。”

参考:Mucka P,林德曼P,黄宗泽B, et al。CLK2和CLK4监管者的DNA损害NF-κB新型小分子抑制剂的目标。细胞化学杂志。doi:10.1016 / j.chembiol.2023.06.027

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