脑细胞阿尔茨海默病的变化映射的研究人员

阿尔茨海默氏症的一个常见现象是两种类型的蛋白质的过度积聚在大脑:缠结tau蛋白的细胞内积累,和斑块形成amyloid-β蛋白质在细胞。研究人员不知道这些蛋白质存款相关疾病的其他主要特点:大脑神经元的死亡。

一项由麻省理工和哈佛大学的科学家们今天发表在自然神经科学暗示了这个问题的一些答案。该团队使用他们开发的一种新方法揭示大脑细胞附近这些蛋白质变化随着疾病的进展在阿尔茨海默氏症的小鼠模型。这项技术称为STARmap +,是第一个同时地图单个细胞基因表达及其位置,以及特定蛋白质的空间分布完整的组织样本。

研究人员用他们的方法来研究脑组织阿尔茨海默病小鼠模型的两个不同阶段的疾病和高空间分辨率。在早期,他们观察到一个核心的淀粉样斑块被一种叫做小神经胶质细胞的免疫细胞在大脑中,这是在阿尔茨海默氏症中扮演一个角色。的小胶质细胞接近斑块显示基因签名与神经退化。

科学家们还发现外层的两个其他类型的脑细胞出现后的疾病。这种核壳结构和周围的细胞基因表达的差异蛋白质给科学家一个清晰的大脑细胞如何应对存款的蛋白质——见解,一天可以帮助科学家评估现有的阿尔茨海默氏症的治疗和新的发展。

“从这些类型的研究,可以推断出发生了什么远比你更详细的办法如果你只是看着细胞分散的组织样本,不再有自己的空间环境,”说摩根盛研究文章的第二作者,核心机构成员和斯坦利精神病学研究中心副主任广泛,以及麻省理工学院神经科学教授。“这是一个新维度的转录组,我想这将是非常有效的。”

研究建立在前一个版本的技术STARmap由小王谁是文章的第二作者在研究中,一个核心机构成员,叫法研究员广泛,和一个麻省理工学院的化学教授。

STARmap”这是一个激动人心的改进,因为我们现在可以co-map整个转录组和蛋白质一起在相同的组织切片,和许多疾病涉及蛋白质定位和转录后修饰的变化,”王说。

项目也与基因泰克合作科学家和由co-first作者斯坦利中心:胡锦涛曾,博士后;嘉豪,一个研究生;遗山周,客座研究员。

制作地图

分析使用STARmap +组织样本,王的团队利用分子探针来检测特定的mrna和放大DNA序列。他们还使用了标签和抗体识别特定的蛋白质。然后他们化学处理DNA和蛋白质锚定的组织在本国凝胶内的位置。最后,他们用原位测序和成像技术来创建一个标记蛋白质的三维地图,以及超过2700个基因的表达。

科学家发现,大脑的炎症反应等过程和神经胶质细胞的分化等小胶质细胞与疾病进展。虽然其他研究人员先前观察到的核壳结构在斑块,新的基因表达数据表明小胶质细胞更有“激活”触发炎症反应接近斑块。科学家们说,这可能意味着小胶质细胞激活斑块附近可能招募其他细胞形成斑块周围的外层,而不是激活远然后靠拢。理解时,以及小胶质细胞激活可以破译他们在疾病中的作用的一个重要组成部分。

王说,STARmap +的一个关键优势是它收集蛋白质和基因表达的信息从一个样本,使其更容易对齐,在高分辨率比较不同类型的数据。它还可以检测特性比细胞小,这有助于区分单个细胞即使他们大脑中人口拥挤在一起。STARmap +地图也是可扩展的,可以适应其他蛋白质,甚至整个转录组。

除了阿尔茨海默氏症

研究人员说,一个至关重要的下一步将使用这个方法来研究老年痴呆在人类大脑组织样本。这将有助于确定在多大程度上细胞的变化发生在老鼠模型表示流程在老年痴呆症患者。

在动物模型中,科学家们还可以使用这种方法来回答关于新的治疗策略问题。例如,如果抗体能够达到和明显的斑块,附近的小胶质细胞回到他们的未激活的状态和远离斑?消除斑块附近或灭活小胶质细胞防止神经退化吗?

STARmap加上也可以帮助研究人员了解其他疾病,比如癌症,为了了解更多,例如,如何免疫细胞攻击肿瘤。该方法也可以为研究精神分裂症和其他脑部疾病。

“有精神病学小鼠模型,从其他研究,我们知道有许多不同的事情发生在大脑的不同部位,“盛说。“就只是华丽的能够看到它在一个突然袭击。”

参考:周曾H,黄J, H, et al .原位综合映射单细胞转录状态和组织的组织病理学在阿尔茨海默病小鼠模型。Nat >。2023年。doi:10.1038 / s41593 - 022 - 01251 - x

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