大脑的变化与老年痴呆症的基因

最近突破了很多关于阿尔茨海默病,但是研究人员还没有油漆的完整遗传疾病的风险会导致脑损伤,最终导致记忆丧失和认知能力下降。一项新的研究从南加州大学凯克医学院的,只是发表在实验医学杂志,添加一个关键难题。它文档、实时APOE4阿尔茨海默病的主要易感基因,导致分子改变大脑的血管,然后紧接着突触连接大脑细胞的变化。研究还表明潜在的目标血管治疗在疾病过程的早期——认知衰退发生前。

证实APOE4载脂蛋白E基因的一种变体,带有强烈的阿尔茨海默氏症的风险。研究已经表明APOE4导致血脑屏障的问题保护层,阻止有毒物质进入大脑。血脑屏障损伤进而预测认知能力下降,据研究在人类和动物模型。但直到现在,这一过程的细节有些模糊。

“没有大型综合性APOE4基因分子分析来了解影响血管与大脑功能,”说,这项研究的第一作者,Berislav Zlokovic,医学博士、大学教授和系主任的生理学和神经科学和主任因而Neurogenetic研究所南加州大学凯克医学院的。

在分子水平上研究老鼠的大脑,Zlokovic和他的同事们证明APOE4首先引起血脑屏障细胞中存在的问题,然后触发问题突触(沟通的结构能让脑细胞),最终导致行为赤字和认知功能障碍。细粒度级别的详细的分析还指出,一些新的分子途径,阿尔茨海默氏症的治疗方法,可以寻求修改。

“理解events-what的顺序发生的,发生了什么是非常宝贵的,因为它尚未表明血脑屏障的变化与突触功能障碍在分子水平上,“Zlokovic说。

逐步下降

学习的效果APOE4大脑的基因,研究人员研究了“敲入”老鼠,老鼠APOE基因是人类APOE基因变异所取代。他们比较小鼠的高风险APOE4变体的人APOE3变体,它是被赋予较低的患阿尔茨海默氏症的风险。

画一幅全面的细胞内发生了什么需要结合各种先进的分析技术。以确定的影响APOE4基因对血脑屏障和神经元,Zlokovic和他的团队使用转录组研究,专注于RNA分子的活动,和蛋白质组学研究,配合完成马塞洛·巴勃罗Coba博士学位精神病学和行为科学的副教授凯克医学院的研究活动和蛋白质的合成。他们还收集行为数据来衡量记忆和其他认知功能的变化。

在老鼠身上的APOE4基因,研究小组首次检测到损伤内皮细胞,使血脑屏障和调节物质可以进入和离开大脑,和周,行血脑屏障的墙壁和帮助保持健康。问题包括内皮细胞细胞骨架的崩溃,这有助于维持细胞的形状和结构,以及违规在分子,细胞和运输物质的大脑。分析显示周围的周细胞死亡和细胞DNA损伤。

“我们看到这种渐进衰落在血脑屏障细胞,突触功能的时候还好,“Zlokovic说。“但这只持续了一个相对短的时间内。”

在两至五个月,研究人员看到中断大脑细胞之间的突触信号。然后,行为变化的开始。老鼠开始执行差四个任务,包括一个对象位置识别任务,这表明发生记忆丧失。

针对细胞和蛋白质

因为研究显示多个机制造成的脑损伤APOE4基因,它还指出,一些未来治疗目标的潜在途径。

方法之一是试图保护和促进血脑屏障内的蛋白质网络操作,可能会在更长时间内保持健康。Zlokovic和他的同事们正在研究一种物质,可能完成,一种转基因活化蛋白C的变体3期临床试验治疗中风。它已被证明在老鼠和人类保护血脑屏障。另一个潜在的治疗可能包括目标功能失调TJP1,基因控制内皮细胞内的许多功能,包括那些损坏的在目前的研究中。

基因和蛋白质组学研究的数据都是现在公开的其他研究人员探索和分析,可以揭示进一步治疗的可能性。

参考:Barisano G·K,威尔金森B, et al。“multi-omics”分析APOE4小鼠的血脑屏障和突触功能障碍。j . Exp地中海。。2022,219 (11):e20221137。doi:10.1084 / jem.20221137

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