脑胆固醇紧密调节淀粉样斑块

斯克里普斯研究所的科学家共同领导的研究小组使用了先进的成像方法来揭示如何生产阿尔茨海默病相关的蛋白β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中是严格监管的胆固醇。

出现在周四提前打印在8月17日出版的《美国国家科学院学报》(PNAS),科学家们的工作进步了解阿尔茨海默病的发展,强调了long-underappreciated脑胆固醇的作用。这项发现也有助于解释为什么基因研究阿尔茨海默氏症的风险与cholesterol-transporting蛋白质称为载脂蛋白E (apoE)。

“我们表明,胆固醇是基本上都能充当一个神经元信号决定多少AβapoE——因此它应该不足为奇,携带的胆固醇神经元,影响阿尔茨海默氏症的风险,”说的研究文章的第二作者斯科特•汉森博士,分子医学学系的副教授斯克里普斯研究,佛罗里达。

其他文章的第二作者研究的希瑟·费里斯,医学博士,博士,医学系的助理教授弗吉尼亚大学医学院。该研究的第一作者,郝Wang是汉森实验室的研究生。

理解Aβ

一种Aβ在阿尔茨海默氏症的大脑可以形成大,不溶性聚合物聚集在广泛的块或“斑块”——这种病尸检的最突出的特征。遗传学证据相关的生产与阿尔茨海默氏症亚型Aβ,然而Aβ在大脑健康和疾病中的作用仍是一个争论的话题,许多临床试验后Aβ-clearing疗法难以显示的好处。

在新的研究中,汉森和他的同事们仔细看看胆固醇连接Aβ生产。胆固醇的作用已经被各种建议直接研究但从未证实之前,由于技术的局限性。科学家们使用了一种被称为超分辨率成像显微镜技术先进,“看,”在细胞和活老鼠的大脑和跟踪胆固醇调节Aβ如何生产。

他们专注于胆固醇产生必要的辅助以及星形胶质细胞在大脑中,看到它是由apoE的外膜蛋白的神经元。,它似乎有助于维持胆固醇及相关分子簇通俗称为“脂质筏。“脂质筏还不得而知,部分是因为他们太微小,与普通光学显微镜图像。通过改进技术,他们越来越欣赏中心,信号分子进行关键的细胞功能。

Aβ的蛋白质产生,应用,也坐在神经元膜。研究人员表明载脂蛋白e及其胆固醇货物接触应用到附近的脂质筏。在木筏,酶切割应用形成Aβ被发现。他们发现,阻断胆固醇的流动将应用程序与脂质筏,从而有效地防止Aβ生产。

胆固醇和大脑健康

然后科学家做了一系列的实验岁“3 xtg-ad”老鼠,转基因过量生产Aβ,开发Aβ斑块,阿尔茨海默氏症和广泛的模型。他们发现,当他们关闭老鼠,星形胶质细胞胆固醇生产Aβ生产跌至接近正常水平,Aβ斑块几乎消失了。另一个经典的阿尔茨海默氏症的迹象通常出现在这些老鼠是复杂的神经元蛋白质总量的积累称为tau和消失。

通过确认和澄清Aβ生产astrocyte-produced胆固醇的作用,研究表明针对这个过程值得勘探潜力,防止老年痴呆。

汉森指出,然而,胆固醇是大脑对许多其他所需的流程,包括维护正常的警觉性和认知。他的实验室在2020年的一项研究发现,严重干扰胆固醇的影响神经元由麻醉剂可以通过共享机制诱导无意识。

“你不能只是消除神经元中胆固醇,胆固醇是需要设置一个合适的阈值对Aβ生产和认知正常,”汉森说。

这些发现提供了新的证据的潜在因素促进阿尔茨海默氏病的发展。常见的apoE基因的变种,称为E4变体,晚发性阿尔茨海默氏症,是最大的风险因素和汉森和他的同事们在研究中发现,这种变体,而更常见的,低风险E3变体,提升了应用协会与脂质筏、从而促进Aβ生产。

汉森和他的实验室目前正在研究如何apoE的交通的胆固醇和脂质筏的维护不仅Aβ生产,也影响大脑inflammation-another阿尔茨海默氏症的特点,有助于大脑中毁灭,但模糊的原因。

”这里有建议的机制,包括胆固醇,这可能有助于解释为什么Aβ斑块和炎症都是显著的阿尔茨海默氏症的大脑,”汉森说。

参考:王H,库拉JA,王C, Holtzman DM,摩天哈,汉森某人调节β-淀粉样蛋白在神经元的生产astrocyte-derived胆固醇。PNAS。2021;118 (33)。doi:10.1073 / pnas.2102191118

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。