大脑瀑样展示揭示肌肉萎缩症和Rett综合症之间的联系

肌强直性营养不良1型(DM1)是最常见的肌肉萎缩症,表现为进行性肌肉萎缩和软弱和异常造成的重复DNA片段转录成有毒的RNA分子。而不是运送一个基因的指令翻译成蛋白质,这些RNA分子在细胞中积累,扰乱细胞机制。

Rett综合症(RS)是一种罕见的遗传性神经系统紊乱,影响大脑的方式发展,导致进步运动技能和语言在生命早期的损失。

在2022年6月29日,网络问题科学转化医学、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员使用三维大脑瀑样——自发的组织从模仿神经功能的干细胞,发现基本DM1相似性和RS和可能的治疗机会。

“我们转向三维大脑瀑样模拟发展中研究人类大脑皮层CTG重复扩张对神经元的影响过程,”第一作者凯瑟琳Morelli说,博士,一位资深作者实验室的基因唷,细胞和分子医学教授博士,加州大学圣地亚哥分校医学院的。

“这是一个模型,该模型可以从诱导多功能干细胞系的DM1病人携带这些有毒RNA聚合。它模仿大脑皮层发育在子宫内”。

与其他类型的肌肉萎缩症,DM1患者经常表现出进步的神经认知症状,有学习和社会障碍可出现类似于自闭症谱系障碍。最近的临床数据表明,遗传的DNA重复的数量越高,越早出现症状——更大的疾病对中枢神经系统的影响。

现代DM1治疗目标只有骨骼和心脏肌肉的缺陷。杨和他的同事的研究表明,RNA-targeting CRISPR / ca蛋白可以结合反向重复活人体细胞RNA和标记的骨骼肌疾病小鼠模型DM1。

”不过,没有人类大脑的细胞模型的有限我们理解毒性RNA可以导致认知症状,并阻碍努力开发一个有效的整体治疗,“Morelli说。

在最新的研究中,研究人员包装紧凑RNA-targeting CRISPR / ca蛋白在病毒载体,然后添加DM1大脑瀑样。他们发现的蛋白质破坏毒性RNA聚合,与科学家能够观察和控制事件的级联。

团队都集中在一个模型中毒性RNA陷阱一类特殊的蛋白质称为RNA结合蛋白或RBPs。“在皮质瀑样,我们惊奇地发现,另一个名为CELF2蛋白是特异表达的RBP glutamatergic神经元,大脑中负责兴奋性信号,”杨说。

使用增强的交联及免疫沉淀反应技术开创了在实验室里,Morelli和他的同事们发现,CELF2没有绑定其正常的目标:在methyl-CpG结合蛋白2基因(MECP2)神经元功能的关键途径。由于基因突变而导致的MECP2失去正常功能导致RS。

作者说,研究结果建议可能收敛DM1神经发育缺陷和RS。Morelli指出,临床试验正在进行中,以评估治疗的潜力N-methyl-d-aspartic酸(NMDA)拮抗剂治疗患者RS。NMDA受体被认为是重要的控制突触可塑性和调节学习和记忆功能。

在DM1瀑样,Morelli发现NMDA拮抗剂逆转疾病的关键特性,表明针对NMDA受体可能改善认知障碍与DM1年轻患者,并大大改善他们的生活质量。

参考:Morelli KH、金W, Shathe年代,et al。MECP2-related通路中特异表达皮质瀑样肌强直性营养不良的模式。科学。Transl。地中海。2022;14 (651):eabn2375。doi:10.1126 / scitranslmed.abn2375

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