肿瘤细胞释放“无人机”阻止免疫系统

检查点抑制剂药物一直是许多癌症患者改变游戏规则。然而不应对这些药物,70%左右的工作通过删除“刹车”免疫系统对肿瘤的反应。

研究人员发现,在这些无,免疫系统的杀手T细胞,通常采取行动消除癌细胞,无法穿透肿瘤边界。

在一项新的研究中,生物学家郭魏宾夕法尼亚大学的学院的艺术与科学标识一个机制负责阻止杀手T细胞浸润肿瘤。的工作,发表在《华尔街日报》自然通讯,提供了一个新的工具来预测患者如何应对检查点抑制剂药物。

“肿瘤浸润检查点封锁成功的治疗至关重要,”郭说,资深作者的工作。“因为这T细胞浸润是如此重要,同样重要的是知道它是如何工作的分子机制,当它不。”

在先前的研究中,郭敬明的实验室探索如何癌变肿瘤分泌液,小的囊泡作为生物无人机,与免疫系统做斗争在网站远离原发肿瘤。这项研究发表在自然2018年,发现液富含蛋白质PD-L1引起T细胞在他们到达肿瘤前轮胎,导致无效的攻击。

PD-L1蛋白与PD-1蛋白表面的T细胞,代理关闭T细胞的抗癌的回应。“如果你考虑液作为无人机,然后PD-L1无人机上的武器装载,”郭说。

许多检查点抑制剂药物阻止这种交互,在某些情况下,可以使T细胞精力充沛并准备战斗。在新的工作中,郭先生和他的同事们想要了解癌症细胞是如何加载PD-L1的无人驾驶飞机,和这个活动是否阻止T细胞浸润肿瘤。

研究者将注意力转向的过程癌细胞产生液,特别重视分子称为小时,更大的蛋白质复合体的成员称为ESCRT参与排序放在液的“货物”。在实验室里,他们看起来在转移性黑色素瘤细胞。著名的兵,他们经常发现一种酶被激活在黑色素瘤,增加了一个磷酸基小时。

“我们假设肿瘤调节小时,产生液的主要作用和上传PD-L1液,”郭说。

郭先生和他的同事创造了不同的癌症细胞株,其中一些有规律的小时,其中一些有小时降低或升高的磷酸化水平。老鼠暴露在高度磷酸化小时产生肿瘤增长速度远远超过那些动物暴露在其他形式的小时;这些动物也有低水平的T细胞浸润在肿瘤。

当研究人员给小鼠高度磷酸化小时PD-1阻塞检查点抑制剂药物,肿瘤没有回应。然而,当他们加入了一种ERK抑制剂药物,肿瘤萎缩。进一步的研究表明,液由磷酸化处理小时PD-L1货物丰富,促进抵抗检查点封锁。

实际上,当研究人员检查组织样本的黑色素瘤患者,肿瘤的不同区域有不同水平的磷酸化小时。更高层次与水平降低T细胞浸润。领域的“肿瘤的磷酸化,T细胞保持在边界之外,”郭说。“他们只是不能交叉。”

研究结果表明,癌症患者的肿瘤筛查小时磷酸化水平可能会决定他们是否会回应检查点抑制剂。此外,发现指向另一个策略来提高免疫系统的防御癌症:减少小时磷酸化。ERK抑制剂是一种可能性,但可能有毒,郭说。理想情况下,他说,可以阻止小时专门的磷酸化,防止它从加载PD-L1液放在第一位。

郭敬明的集团将继续调查如何所以选择性肿瘤细胞在选择货物发出在exosomes-and T细胞,反过来,可以选择性地发送自己的液进行反击。

“这是两个巨头的冲突,”郭说。

参考:李关L,吴B, T, et al .小时磷酸化驱动器免疫抑制外来体分泌和限制CD8 + T细胞渗透到肿瘤。Nat Commun。2022;13 (1):4078。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 31713 - 6

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。