癌细胞生存治疗后导致复发

圣裘德儿童研究医院的科学家们已经发现一些癌症细胞是怎样作弊treatment-induced细胞死亡。在这一过程中,他们坚持并导致癌症的复发。研究结果可以作为药物,防止复发的基础通过抑制癌细胞获得这些持久性特征。这项研究发表在今天细胞。

癌症治疗后,有时回报,称为复发。研究人员知道,人口不多的癌细胞有时成为耐药和持续治疗后。这些“持续程序”细胞可以重建一个更激进的形式相同的癌症。直到现在还不清楚这些细胞最初如何改变成为持久。

“癌细胞时,不杀死他们使他们更强大,”说通讯作者道格绿免疫学博士,部门椅子。“领域已经开始认识到,仅仅因为一个细胞进行细胞凋亡(细胞死亡通路)并不意味着它会死。我们的概念的飞跃是这样的“濒死体验”可能负责代持续程序细胞。这是意想不到的,就像发现一片宝藏地图,你永远不知道是missing-new路径发现开辟了。”

一个濒死体验

许多药物治疗癌症引发细胞凋亡。圣裘德的研究人员发现,一个关键事件导致细胞凋亡、蛋白质从线粒体细胞色素c的释放,细胞发生在持续程序。从历史上看,研究人员认为,一旦细胞色素c的释放到细胞,细胞凋亡不可能停止。证据表明,一些细胞存活过程增加,但还不清楚如何或为什么生存将导致更激进的癌症。

圣裘德集团在实验室,这些persistor细胞开始细胞凋亡,这濒死体验是生存的关键。

调查显示,细胞色素c的释放启动另一个流程能够覆盖细胞死亡通路。在这项研究中,科学家们发现,细胞色素c的释放,持续程序细胞激活通路称为综合应激反应除了细胞凋亡。细胞所使用的压力反应途径通常是发现问题并解决它。持续程序细胞的应激反应途径停止细胞凋亡和促进基因的表达,延长生存。

“持久性的现象是由于“濒死体验”的参与细胞凋亡的线粒体途径没有死亡,”格林说。“我们发现,持续程序细胞的生成需要的过程会导致细胞色素c的释放,而是发生细胞凋亡,细胞生存和持续程序。实际上,这些细胞经历细胞凋亡失败。”

同时促进生存和抑制细胞凋亡也可能解释为什么持续程序细胞产生抗药性其他疗法除了原来的药物用于治疗癌症。尽管这种治疗方法有不同的作用机制,最终大多数药物诱导细胞凋亡。由于细胞凋亡抑制,这些持续程序细胞抵抗癌症治疗。

潜在的药物靶点

研究药物可以作为依据,可以防止癌症复发通过干扰的关键蛋白质的压力反应。

持续程序细胞的应激反应导致增加的蛋白质激活细胞内的转录因子4 (ATF4)。ATF4主调节器的应激反应,导致蛋白质的消除,促进细胞死亡和upregulation基因促进生存。基因表达的变化由于ATF4持续程序细胞似乎是至关重要的。如果ATF4淘汰或抑制癌细胞无法抗拒最初的癌症治疗。当蛋白质激活ATF4相同,Heme-regulated抑制剂(HRI),删除或抑制。

研究团队发现基因受ATF4持续程序细胞类似的监管在癌症细胞的化疗病人幸存下来,这表明这一过程发生在癌症治疗。

一个持续程序形成的模型

作者提出的模型如何持续程序形式。当癌症是受到pro-apoptotic药物,细胞色素c的释放到细胞。这开始细胞凋亡的过程。同时,蛋白质HRI激活细胞色素c,压力反应途径的一部分。HRI反过来导致更多ATF4表达。ATF4然后改变细胞状态从渴望生存。研究人员能够证明他们的人工诱导持续程序细胞更积极,形成更多的殖民地在小鼠模型比原来的癌细胞,匹配的转移复发肿瘤的性质。

参考:Kalkavan H,陈乔丹克劳福德JC, et al。亚致死的细胞色素c的释放产生drug-tolerant持续程序细胞。细胞。2022;185 (18):3356 - 3374. - e22。doi:10.1016 / j.cell.2022.07.025

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