癌细胞在压力下可以使用一个意想不到的传播机制

南加州大学的一个令人惊讶的发现揭示了关键细节如何癌细胞转移,并建议治疗阻止其传播的新方法。

支持的研究,国家卫生研究院中心细胞伴护蛋白质称为GRP78,从而调节细胞内其他蛋白质的折叠。先前的研究来自同一个团队,领导的艾米·李,博士学位生物化学和分子医学教授,南加州大学凯克医学院的,已经表明,当细胞(由于受到压力COVID-19或癌症),GRP78被劫持,允许复制病毒入侵,和癌症生长和抵抗治疗。

李和她的同事现在已经得到了一个意想不到的发现,可能最终使科学家能够保护细胞不受敌意收购。通常,GRP78驻留在一个细胞称为内质网的一部分。但当细胞受到压力时,伴护蛋白迁移到细胞核,它改变了基因的活动和改变细胞的行为,使癌细胞变得更加移动和入侵。

“看到GRP78在细胞核控制基因表达完全是一个意外,”李说,这项研究的资深作者朱迪和拉里·弗里曼椅子在基础科学研究在南加州大学诺里斯综合癌症中心。“谈到癌症细胞的基本机制,这是小说,据我所知,还没有人观察。”

研究结果,发表在美国国家科学院院刊》上,可能是一个范式转变为细胞生物学和癌症治疗研究,李说。

一个意外的发现

新发现开始作为一个偶然。泽刘博士李的实验室的一位博士后研究员、该研究的第一作者,是分析GRP78如何调节基因被称为表皮生长因子受体长期与癌症有关。他注意到一些令人惊讶的:GRP78控制的基因活动表皮生长因子受体,提高了有趣的可能性,GRP78可能进入细胞核,假设一个新的角色。但伴护蛋白质长期被认为主要存在于细胞的内质网。

确认他们的假设,刘、李和同事用共焦显微镜,提供高分辨率的2 d和3 d成像,再加上先进的技术用于捕获的图像活细胞,直接观察GRP78在肺癌细胞的细胞核,以及在压力下正常细胞。然后他们使用其他技术,包括生化分析和mRNA GRP78的“混战”。这些技术允许他们识别信号在GRP78,使它进入细胞核并确认当GRP78存在于细胞核,它刺激表皮生长因子受体基因的活动。

接下来,研究人员开始更多地了解发生了什么在一个细胞GRP78进入细胞核。使用一个复杂的形式的RNA序列相比,肺癌细胞工程过GRP78在细胞核细胞缺乏GRP78在细胞核为了了解哪些基因受到影响。

“大惊喜,我们发现由GRP78的关键基因在细胞核中主要参与细胞迁移和入侵,”李说。

研究小组发现GRP78结合ID2,另一个细胞的蛋白质。(包括ID2通常抑制基因表皮生长因子受体),其中许多允许细胞迁移。但当绑定到GRP78、ID2再也不能做它的工作。没有抑制,肿瘤细胞入侵。

对癌症和细胞生物学的广泛影响

新发现的几个潜在的癌症治疗的新方法,包括显示GPR78压制的活动表皮生长因子受体在肺癌,或阻止它绑定ID2。GRP78在细胞核中也可以与其他蛋白质结合的关键癌症,癌症生物学研究开放一个新行。本研究分析了肺癌细胞的同时,GRP78在各种类型的癌症中扮演类似的角色,包括胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。

发现GRP78,内质网的蛋白质,可以前往细胞核和假设新的功能,也可以在细胞生物学领域的广泛影响。李说,说不定有可能其他蛋白质,通常位于细胞的一部分,在压力下或其他触发器,迁移到另一个细胞的一部分,以多种方式改变细胞行为。

“这是一个新概念,”她说。”兵士蛋白质本身的工作,但现在我们不只是思考的士兵,但也部署的士兵。”

李和她的团队也在研究药物可以抑制GRP78的表达或活动。他们的一个正在进行的研究表明,小分子抑制GRP78,等YUM70,甚至可以阻止GRP78在细胞核的细胞活动。

参考:刘Z,刘G, Ha DP,王J,熊,李。ER伴侣蛋白GRP78 /毕普把原子核在压力和作为转录监管机构。《美国国家科学院刊。2023;120 (31):e2303448120。doi:10.1073 / pnas.2303448120

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