Cancer-Seeking药物输送系统可以提高免疫疗法

罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一个有前途的新方法提供免疫治疗药物对抗癌症。

方法涉及拘束免疫疗法代理称为刺兴奋剂acid-seeking分子称为pHLIP®(pH-low插入肽)。pHLIP分子目标肿瘤细胞的高酸度,交付他们的免疫疗法的货物直接细胞肿瘤微环境。一旦交付,刺受体激动剂接触人体的先天免疫反应来对抗肿瘤。

在发表的一项研究前沿的肿瘤,团队只显示一个剂量的pHLIP-STING受体激动剂组合根除结直肠tumors-even大型先进的肿瘤的老鼠。老鼠还会表现出持久的免疫治疗,使他们的免疫系统识别和对抗癌症肿瘤长在最初都消失了。研究人员警告说,结果在小鼠不总是转化为人类,这些发现为一个潜在的临床试验奠定了基础测试癌症患者中的安全性和有效性。

“刺受体激动剂是一种重要的免疫调节类,但是研究已经清楚地表明,他们常常自己不工作,需要有针对性的在某种程度上,“说雅娜Reshetnyak,物理学教授URI和新研究的资深作者。“我们这里显示是用pHLIP目标肿瘤通过他们的酸度,我们可以成功地追求各种不同的细胞在肿瘤微环境,实现协同和相当戏剧性的疗效。”

有针对性的免疫疗法

抗击癌症免疫疗法是一种新兴的方法。对于癌症生存和扩散,肿瘤需要躲避免疫系统。在某些情况下,他们通过表达蛋白作为免疫隐身devices-tricking免疫系统认为肿瘤细胞是正常的,原生细胞。免疫疗法的目标是禁用这些隐形装置。

脱去外套肿瘤的一种方法是通过使用免疫抑制剂,检查站已经证明有效的药物治疗各种癌症。但这些药物并不适用于所有的肿瘤。当他们工作在免疫“热”肿瘤的炎症,他们是更有效的“寒冷”non-inflamed肿瘤。刺(干扰素刺激基因)受体激动剂开发是将冷肿瘤转化为热生产更容易受到免疫反应。他们通过引起细胞分泌干扰素,红旗的一种蛋白质,提醒免疫系统对外国侵略者。

方法在实验室中已显示出,但管理刺受体激动剂对病人已被证明具有挑战性,Reshetnyak说。的化合物可以影响健康的细胞,导致明显的副作用,只有适度的治疗效果。

如果有一种方式,然而,针对刺受体激动剂特别是肿瘤细胞也只是癌细胞休眠免疫细胞在肿瘤它可能会增加其疗效显著。pHLIP进来。

PHLIP是肽(一种氨基酸链)来自细菌视紫红质,一个膜蛋白,使一些单细胞生物将光转化为能量。耶鲁大学研究由唐纳德·恩格尔曼表明pHLIP有着特殊的亲和力为酸性环境。

“当pHLIP遇到细胞膜中性pH值,它将坐在表面短暂然后离开,”恩格尔曼说,他是这项新研究的作者之一。“但如果是在酸性环境中,多肽折叠成一个螺旋,穿过细胞膜,呆在那里。”

当Reshetnyak加入恩格尔曼实验室的博士后研究员,2003年她的想法尝试使用这个螺旋寻找癌细胞。众所周知,恶性肿瘤细胞往往是高酸性的。恩格尔曼和其他URI物理学家奥列格•安德列夫Reshetnyak二十年来一直在开发pHLIP cancer-seeking交付机制。

团队已经表明,他们能够使分子pHLIP肽:进入细胞膜的一部分。这些货物分子诊断代理可以帮助医生更清楚地看到肿瘤,毒素,杀死癌细胞,或免疫调节刺受体激动剂。因为pHLIP只进入细胞在高酸性的环境中,他们可以针对肿瘤细胞的同时保留健康细胞。

目前正在进行的两项临床试验测试pHLIP化合物在癌症患者的安全。和团队继续寻找使用肽的新方法。在这个新的研究中,研究人员旨在找出如果pHLIP成功目标分子免疫治疗可能导致免疫系统攻击肿瘤。

根除肿瘤

通过pHLIP测试目标是否会增加刺受体激动剂的有效性的活动,研究人员给20老鼠小的结直肠肿瘤(100立方毫米)单个pHLIP-STING受体激动剂的注入。几天之内,肿瘤完全消失在18个老鼠。较大的团队也10只小鼠治疗肿瘤(400到700立方毫米)用一个注入。七的老鼠看到肿瘤根除。相比较而言,10,老鼠注射的诸多刺受体激动剂。肿瘤仍在所有的老鼠,尽管在短时间内增长温和放缓。

治疗似乎也刺激治疗小鼠的免疫记忆。当癌细胞注入老鼠患肿瘤了60天,新的肿瘤未能开发在这些老鼠。这表明,一旦免疫系统准备攻击肿瘤细胞,它继续这样做没有额外的治疗。

高水平的肿瘤根除是鼓舞人心的,研究人员说,但也令人鼓舞的是,pHLIP-STING受体激动剂似乎是针对多种类型的肿瘤细胞。肿瘤含有更多的不仅仅是癌细胞。许多基质,一种涂层的非癌细胞形成物理和化学屏障,保护人类的肿瘤免疫系统。在研究肿瘤结构小时pHLIP-STING受体激动剂注射后,研究人员发现在基质细胞明显减少。

基质是摧毁,“Reshetnyak说。“事实上,我们调节各种细胞的行为在肿瘤间质肿瘤细胞本身意味着我们诱导干扰素信号协同多种类型的细胞和治疗整个肿瘤。这是使用酸性的优势为我们的目标:我们可以追求整个肿瘤而不是特定的细胞类型。”

有更多的工作之前pHLIP-STING受体激动剂治疗可用于人类,研究人员说,但这些初步结果是有前途的。因为pHLIP-based治疗已经批准用于临床试验,研究小组希望他们能够迅速前进。

参考:Moshnikova,杜邦M, Visca H,恩格尔曼DM,安德列夫OA, Reshetnyak YK。根除肿瘤和抗癌免疫力使用STINGa pHLIP的目标发展。前面。肿瘤防治杂志。2022;12。doi:10.3389 / fonc.2022.1023959

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