癌症治疗旨在关掉主要癌症没有副作用
想象你可以治愈癌症,瞄准一个微小的基因。想象同样的基因发生在每一个主要的癌症,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝脏和结肠。想象,基因并不是必不可少的健康活动,所以你可以攻击与很少或根本没有负面影响。
癌症生物学家宜宾康花了超过15年调查一个鲜为人知但致命的MTDH基因,或metadherin,使癌症在两个重要方面,他现在可以禁用,在小鼠和人类组织,有针对性的实验处理,将准备在几年内人体试验。他的作品出现在两个论文在今天的《自然》杂志癌症。
“你不能找到一个药物目标比这更好:MTDH对于大多数人类癌症很重要,对正常细胞不重要,而且它可以消除,没有明显的副作用,”Kang说,普林斯顿大学分子生物学和华纳兰波特/ Parke-Davis教授的主要研究者之一普林斯顿路德维希癌症研究所的分支。
“我们今天出版背靠背的两篇论文,我们确定一个化合物,表明它对癌症有效,表明它是非常,非常有效,当结合化疗和免疫治疗,”康说。“尽管转移性癌症是可怕的,弄清楚它们是如何工作的——找出他们依赖某些关键通路MTDH——我们可以攻击他们,让他们容易治疗。”
多年来,康都集中在转移——这个词对癌症扩散的能力从一个地方到另一个身体的——因为他知道转移使癌症致命。而99%的乳腺癌患者诊断后存活5年,只有29%的人如果癌症已经转移,根据目前国家癌症研究所的数字。
“转移性乳腺癌在美国每年导致超过40000人死亡不反应良好,患者标准治疗,如化疗、靶向治疗和免疫疗法,”沈Minhong说,康的实验室助理研究学者和这两篇论文的第一作者。
“我们的工作确定了一系列化合物,可以显著提高化疗和免疫治疗转移性乳腺癌小鼠模型的响应率。这些化合物有很大的治疗潜力。”
“宜宾康和他的团队发现一个关键解锁一个可能的解决方案的挑战癌症转移,由于癌症死亡的主要原因,“气范党说,路德维希癌症研究所的科学主任。“他的团队也能设计一个小,药物类分子中和这种致命癌症的性质。虽然这是实现在临床前研究中,我个人希望有一天,他们的策略将改变癌症患者的生命。”
康都有同样的希望。“虽然很多女性患有早期乳腺癌将本质上是通过手术治愈和治疗,对一些人来说,也许5、10、15、20年过去了,他们会有复发,经常转移复发,”康说。“这是一个定时炸弹。对于科学家而言,这是一个谜。你为什么有两个相同的病人早期癌症,但其结果是非常不同的?”
“我们一直找,直到我们发现的关键”
2004年,同年,康来到普林斯顿,MTDH第一次被确定为一个基因参与转移小鼠乳腺肿瘤。基因直到康很少被提及轰动一时的2009年的论文,这表明MTDH放大——这意味着它产生MTDH蛋白质在异常高的水平与正常细胞相比——在30 - 40%的乳腺癌患者的肿瘤样本,导致这些肿瘤转移和药物抗性。发现吸引了来自世界各地的媒体的关注。
“有很多兴奋”,康女士回忆道。“哇,我们找到了一个转移相关基因可怜的患者的结果!下一个什么?我们的目标吗?这是最大的问题,因为在那个时候,没有人知道这个模糊,鲜为人知的基因。没有相似的任何其他已知的人类蛋白质。我们不知道如果正常生理很重要。”
他的团队的研究继续,下一个突破,在2014年发表了一系列论文,表明MTDH对癌症蓬勃发展和转移是至关重要的。没有基因的小鼠正常增长,表明它不是必不可少的正常生活。至关重要的是,如果这些老鼠患乳腺癌,他们明显更少的肿瘤,这些肿瘤没有转移。
康的团队很快发现,相同的是对前列腺癌和肺癌和结肠癌。其他团队确认为肝癌和许多其他癌症类似的结果。
“基本上,在大多数人类癌症,这个基因对癌症恶化至关重要,与癌症相关的所有可怕的事情,但对于正常发展似乎并不重要,”康说。“老鼠可以生长和繁殖和生活通常没有这种基因,所以我们知道这将是一个伟大的药物目标。”
大约在同一时间,MTDH表明蛋白质的晶体结构有两个卫星传回的预测,雀巢为两个口袋里另一个表面的蛋白质,SND1,“像两根手指陷进一个保龄球的漏洞,“Kang表示。他们的实验表明密切MTDH SND1彼此依赖。
让研究人员如何应对MTDH的想法,他们没有能够正面禁用:如果他们能破坏这种联系SND1,中和MTDH危险的影响。他们仔细研究了分子小分子筛选中心、图书馆的化合物在普林斯顿大学的化学系,直到他们找到了一个分子可以填补一个两个雄厚——那些保龄球洞——从而阻止蛋白质联锁。
“我们知道晶体结构的锁孔的形状是什么,所以我们一直找,直到我们找到了钥匙,”康说。
康听起来简单,但是找到合适的化合物非常有挑战性,沈说。“筛选花了两年时间没有任何进展,直到有一天,我们看到了一个重要的信号我们的大规模筛选试验平台的转变。在那一刻我们知道复合确实存在,我们发现了它!”
十多年后确认MTDH将是一个很好的目标,他们终于找到了银弹。
因为重要的是要表明,老鼠没有MTDH抵抗癌症,这并不帮助病人的基因不能被重写。
“2014年,我们显示如果你出生时基因敲除,“康说。“这一次,我们表明,肿瘤已经完全发展成全面后,威胁生命的癌症,我们可以消除这个基因的功能。我们发现你们是否做基因或药物使用我们的化合物,你实现相同的结果。”
两种机制,没有副作用
康和他的同事们表明MTDH有两个主要机制:它有助于肿瘤生存压力他们通常经验成长或化疗的治疗下,加上它在口鼻警报哭来自器官肿瘤入侵。我们的免疫系统是专为防守,进攻:如果它不知道细胞是一个入侵者或受到攻击,它不能发送的帮助。MTDH-SND1二重奏的途径抑制了癌细胞的免疫监视系统的危险信号。
“现在,使用这种药物,我们重新激活报警系统,”康说。随后,药物使肿瘤更容易受到化疗和免疫疗法。“在正常组织,健康细胞通常不会在压力下或展示信号可以认为是外国的免疫系统,所以这就是为什么MTDH不是正常组织的必要条件。从本质上讲,MTDH是一个典型的“癌症健康基因”,独特的恶性细胞所需的生存和发展。”
他继续说:“在内部,肿瘤细胞需要MTDH生存,和外部,它需要躲避免疫系统。所以你有一个药物禁用这两个重要的机制——生存和逃避的癌症细胞。最重要的是,药物毒性很小。当我们测试它在老鼠身上,没有副作用。这是最好的世界:两种机制攻击肿瘤,很少在正常组织副作用,和最重要的是,这不是一个特定类型的癌症,但所有主要种类的癌症。”
播种世界癌症研究人员
康知道应对各种形式的癌症,这个世界需要更多的癌症研究人员。“我的工作的另一个非常满意的部分是看到这些年轻的研究人员成熟,做出自己的贡献,”康说。“我最近收到一封电子邮件从丹纳-法伯癌症研究中心的研究员,他说我是他第一个癌症生物学概论普林斯顿,10年前,他现在成为一名医生的科学家。”
除了学生参加他的课程“癌症的分子基础,”康培养源源不断的本科生,研究生和博士后研究人员进行研究的一部分,他的实验室。
“我很幸运,因为我有一些最聪明的学生,和他们通常加入实验室一或二年级的学生,和他们中的很多人留下来,”他说。“他们毕业的时候,很多已成为高度主管人员和发表论文。一些人开始从纯医学作为医学预科转换医学博士/博士。因为他们喜欢研究这么多。”
康总有几个项目,但他至少有一个上层的科学家,通常至少有一个本科——自2005年以来致力于MTDH。
“这是最长的连续发展的项目在我们的实验室,”他说。“每一个实习生我穿上MTDH是最好的学生和博士后在我的实验室。这个项目是具有挑战性的。”
康而耐力运动的艰苦的实验室工作,他在大流行期间。“研究就像一场马拉松:它可以无聊和孤独,你没有拉拉队,除了在比赛,”他说。康完成了一半铁人在8月和上周参加铁人亚利桑那州。
“学生与决心坚持这样的项目往往是最好的学生,”他说。“他们也得到最好的培训工作与最困难的项目。它有回报;几乎每一个研究生或博士后工作在这个项目现在已经成为一名教员,领导自己的研究团队。”
他指着沈,他做了一个“英雄”这两篇论文的贡献,Kang表示。
“Minhong来到我的实验室在2012年客座研究生来自中国。他应该来了半年,但他非常好,我问他留在另一个半年,然后我邀请他回是一个博士后。他蓬勃发展。在中国出生在一个农村,他现在将在底特律,相关癌症研究所首席研究员和教授。他开始从一个卑微的位置,客座学生,最终在实验室里做最重要的工作。”
康也来自中国农村,从沿海渔村。“我花了很长一段旅程来普林斯顿,”他说。“我发现移民科学家愿意冒险,冒险走出他们的舒适区域。”
意愿被他的研究之旅的关键,他说。“很多项目我们承担是令人兴奋的但有风险的,不遵循任何的路。在普林斯顿大学,我们的灵活性来了最有创意的想法,然后就去。”
康是一次纯粹的科学家,对爱的追求知识,应用科学家寻求解决一个非常现实的问题。让找到一个治疗MTDH满足在多个层面上时,他说。“这种基因是非常重要的各种不同的癌症,单个氨基酸突变,我们消除其肿瘤促进功能。没有什么比这更纯粹。这项工作是他们最美丽的生物化学和遗传学形式。”
康和他的团队正在努力优化化合物达到更高的亲和力和较低的有效的药物剂量。“我希望我们将准备临床试验在人类患者在两到三年内,”他说。“在生物学方面,我认为我们只是开始刮伤表面。我预见到另一个十年的探索工作,因此,传奇还在继续。”
引用:
沈M,魏Y,金正日H,等。小分子抑制剂,扰乱MTDH-SND1复杂抑制乳腺癌的进展和转移。Nat癌症。2021年。doi:10.1038 / s43018 - 021 - 00279 - 5
沈M,史密斯哈,魏Y, et al。药理破坏MTDH-SND1复杂增强肿瘤抗原表达和加强anti-PD-1治疗转移性乳腺癌。Nat癌症。2021:1-15。doi:10.1038 / s43018 - 021 - 00280 - y
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