分类不同的致病过程与Multiomics慢性淋巴细胞白血病

领导的一个国际研究小组乌尔姆大学医院的研究人员现在已经全面异形和超过700个肿瘤样本分类患者慢性淋巴细胞白血病(CLL)通过分析多级编码的生物信息。

通过详细的映射派生信息,他们确定了主要生物类别与不同的电阻不同治疗模式的组合。

除了变化表明异构水平的炎症活动,基因组不稳定性的程度是主要的歧视性功能子组的肿瘤。

新建立的肿瘤分类代表一个重大进步在理解潜在的生物学和耐药机制在慢性淋巴细胞白血病和个性化的治疗方法,最终可能改善预后模型可能可翻译到其他实体肿瘤。

据研究人员自然通讯、肿瘤样本分析包括评估的基因突变,染色体畸变,DNA甲基化,基因和蛋白质表达和相关pathway-signaling活动。

在癌症生物学、高水平的基因组不稳定性增加改变的可能性发生在基因组和基因组不稳定性的程度在很大程度上取决于肿瘤的能够快速识别和修复DNA损伤。

基因组不稳定性在慢性淋巴细胞白血病相关基因突变或染色体的损失区域编码细胞基因组的“守护者”,所谓的肿瘤抑制基因。肿瘤表现出这样的改变通常有一个贫穷的结果。早期检测可以帮助确定最合适的治疗方法。然而,在许多慢性淋巴细胞白血病病例基因组不稳定性没有这样的检测可能发生变化。

作者能够解码肿瘤生物学和翻译基础信息的方式可以对肿瘤进行分类无论检测损失或肿瘤抑制基因或DNA修复基因的突变。

作者进一步发现,基因不稳定的肿瘤不仅关闭了DNA修复但他们也显示了,很容易出错的维修活动。这进一步增加积累的基因改变,加速发展的阻力。这些发现也暗示先前存在的潜在的基因组不稳定性可能达到临界水平在B细胞的某些发展步骤和先于肿瘤抑制基因的失活。

“这个观察是非常有趣的,因为它强调了多种致病因素的重要性在恶性转化和进一步的进化。利用级联中的弱点可能提供额外的早期检测或治疗干预的机会,”约翰Bloehdorn博士解释道,乌尔姆大学的和该研究的第一作者。

另一个主要小组发现在这项研究中,显示的最低程度的基因组不稳定性,展品特点在实体肿瘤转移的过程中,观察到以前不知道在慢性淋巴细胞白血病建立subgroup-specific功能网络。

慢性淋巴细胞白血病细胞可以通过血液到达身体的任何部分。因此,似乎多余的发展机制,使肿瘤细胞摆脱寻找新的适合更好的生存,这是表示通过在实体肿瘤转移的过程。这些发现网络的能力可能会增加白血病细胞退出血液和迁移到特定组织“休息”。

“一些新的有针对性的治疗方法到底地址相关的机制和细胞迁移能力或呆在淋巴器官。当被迫离开pro-survival利基,细胞慢慢“饿死”,因为被切断他们的生命线,“Bloehdorn博士说。

然而,在基因不稳定子群相比,这些慢性淋巴细胞白血病细胞表现出很高的依赖基因组完整保留完整功能的信号网络。即使密集化疗(旨在破坏DNA完整性杀死肿瘤细胞),情况下的这群显然是追踪通过特定的基因表达特征,作为“身份代码”。这些情况下保持关键的最低频率染色体畸变和基因突变,化疗后发生在更高的频率。

“这似乎是基本的肿瘤细胞群被锁定到一个国家,在那里他们可以避免发生dna损伤和激活相关的修复途径。这一发现也提供了新的视角在慢性淋巴细胞白血病治疗耐药性如何开发发现子组指向高度不同的轨迹,“Bloehdorn博士指出。

未来工作将集中在早期肿瘤发生的机制,促进基因组不稳定。这将有助于更好地解释潜在的致病过程和分类肿瘤在早期阶段。

参考:Bloehdorn J,布劳恩,Taylor-Weiner,等。多平台分析特征分子子组和电阻网络在慢性淋巴细胞白血病。Nat Commun。2021;12 (1):5395。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 25403 - y