细胞的标志Leukemia-Initiating能力

“为此,我们必须能够保持其停止治疗后缓解,“拉维•巴蒂亚说,医学博士部门主任在阿拉巴马大学医学系的血液学和肿瘤学,和阿拉巴马大学综合癌症中心的副主任。“使用称为酪氨酸激酶抑制剂的药物治疗,或TKIs,不消除leukemia-initiating细胞。”

在大多数患者中,残余leukemia-initiating细胞导致白血病的再生,用这些药物需要终身治疗。只有一小部分的CML患者在停止TKI治疗后缓解。包含两个关键缓解可能能够识别这些患者将能够成功地阻止TKI,后来没有复发,第二,能够识别患者可能受益于额外的药物疗法除了TKI实现免费治疗缓解。

巴蒂亚和他的同事的研究表明,leukemia-initiating干细胞在骨髓中并不统一。相反,证据表明混合,或异种的,人口的细胞可以由几个细胞标记,区别明显Mpl基因表达。高Mpl细胞基因表达容易启动时白细胞的致病缤纷慢性粒细胞性白血病小鼠模型,测试或CML。

低Mpl基因表达组嫁接在骨髓产生疾病。因此,在长期造血干细胞(LTHSC)发现在CML, Mpl标记区分一个似乎是白血病,一群似乎non-leukemic。类似的细胞标记差异被认为LTHSC从人类研究CML患者。这些发现暗示,在CML LTHSC,它是引起疾病复发的白血病LTHSC如果TKI治疗停止。

“这表明,并不是所有的白血病干细胞是相等的,”巴蒂亚说。“一些更容易引起白血病和复发,而有些人可能只是在周围没有可能导致复发。”

在过去的15年,慢性粒细胞白血病5年生存率有显著改善,从目前的约30%至90%。这种改进来自TKI药物。然而,药物需要每天病人的一生,和他们每年花费100000到150000美元。这是一个社会的负担,对一些病人药物共同支付可以超过他们支付能力。识别患者可以安全地停止TKI治疗将是一个福音。

研究细节

“这表明,并不是所有的白血病干细胞是相等的。一些更容易引起白血病和复发,而一些其他人可能只是呆在没有可能导致复发。”

Bhatia团队在他们的实验中,使用了一个诱导CML的转基因小鼠模型,CML的bcr - abl融合基因的控制下tetracycline-regulated增强剂。这个模型创建一个慢性CML骨髓增殖性疾病,像慢性阶段。已有研究表明,只有LTHSC表型的细胞能够长期的重新和leukemia-initiating能力后移植到另一个鼠标。

当研究者从CML-model老鼠LTHSC移植到其他老鼠,11 CML开发的20人,九20显示与CML细胞移植,但没有出现白细胞增多白血病的特征。当一级接受方的LTHSC老鼠转移到次要的接受者,七17小鼠接受发达CML细胞白血病小鼠,并没有secondary-recipient小鼠接受从non-leukemic老鼠发达CML细胞。

这两组LTHSC被检测基因表达的差异。和白血病之间的显著差异被认为non-leukemic LTHSC Mpl的基因、原癌基因,CD47, Pten, Sirt1, Ptch1 Tie2。

巴蒂亚集团专注于Mpl标记。他们使用流式细胞仪选择骨髓LTHSC与高或低Mpl表达式从CML-model bcr - abl老鼠。七16小鼠接受MplHi LTHSC发达移植后白血病,相比之下,一个17收到MplLo LTHSC。这显示一个增加引起白血病的能力MplHi LTHSC。

研究人员还研究了细胞周期状态的影响。他们发现CML MplHi LTHSC处于静止期的细胞周期有增强长期移植和引起白血病的能力与骑自行车相比MplHi LTHSC。

研究人员使用病毒载体和shRNA创建Mpl击倒bcr - abl LTHSC和显示,可拆卸的细胞有一个大大减少开发能力在受体小鼠白血病。Mpl Mpl击倒的细胞,刺激后的配体促血小板生成素,激活转录因子的表达也会降低p-STAT3 p-STAT5,而控制。

最后,人类CML细胞之间的差异进行MplHi LTHSC和MplLo LTHSC,和类似的差异。其中,人类MplHi LTHSC有更高的利率比人类骨髓移植到MplLo LTHSC,作为测试使用免疫缺陷小鼠在异种移植模型。此外,人类MplHi LTHSC降低了灵敏度的TKI nilotinib相比MplLo LTHSC。此外,人类MplHi LTHSC, Jak / STAT抑制剂显著降低细胞生长和程序性细胞死亡称为细胞凋亡明显增加。

,研究人员写道,“这些结果确定MPL表达式作为一个标记以及引起白血病的潜在的关键调节器和药物敏感性的CML LTHSC…我们的发现支持进一步的调查方法来对抗MPL信号作为一个潜在的治疗策略,以消除leukemia-initiating LTHSC。”