细胞特别容易受到阿尔茨海默氏症

神经退化,或神经元功能的逐渐丧失,是阿尔茨海默病的关键特性之一。然而,它并不会影响大脑的所有部分都一样。

第一个大脑区域显示在阿尔茨海默氏症是一种神经退化下丘脑称为乳头体的一部分。在一项新的研究中,麻省理工学院的研究人员已经确定了一个子集的神经元在这个身体最容易神经退化和过度活跃。他们还发现,这种损害会导致记忆障碍。

研究结果表明,该地区可能导致阿尔茨海默病的早期症状,使它成为好的目标潜在的新药物来治疗这种疾病,研究人员说。

“这是迷人的,只有侧乳头体神经元,而不是在内侧乳头体,成为活跃并接受神经退化在阿尔茨海默氏症,”Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆和该研究的资深作者。

在老鼠的一项研究中,研究人员发现,他们可以扭转引起的记忆障碍多动症在乳头体神经元和神经退行性变的治疗用药物,用来治疗癫痫。

前麻省理工学院博士后Wen-Chin黄(Brian)和麻省理工学院研究生Zhuyu(弗娜)彭和米切尔默多克是论文的主要作者,发表在科学转化医学。

倾向于变性

随着阿尔茨海默病的发展,神经退化与β淀粉样蛋白斑块的形成和发生错误折叠Tau蛋白质,在大脑中形成缠结。仍未得到解决的一个问题是这是否神经退化罢工不加选择地,或者某些类型的神经元更敏感。

说:“如果我们能识别特定分子性质类的倾向于功能障碍和退化的神经元,然后我们会有一个更好地了解神经退行性病变,”默多克说。“这是临床上重要的因为我们可以找到治疗方法针对这些弱势群体,并可能延缓认知功能减退的发生。”

在2019年的一项研究中使用阿尔茨海默病小鼠模型,蔡、黄等发现mammillary尸体——一对结构发现左和右底部的下丘脑-β淀粉样蛋白密度最高。这些机构参与记忆,但他们的确切作用在正常的内存和阿尔茨海默病是未知的。

了解更多关于乳头体的功能,研究人员利用单细胞RNA-sequencing,从而揭示出基因活跃在不同类型的细胞组织样本。使用这种方法,研究人员发现两个神经元的主要人口:一个在内侧乳头体和其他侧乳头体。在神经元外侧,基因相关的突触活动非常高度表达,研究人员还发现,这些神经元飙升的利率高于内侧乳头体神经元。

根据这些差异,研究人员想知道侧神经元可能更容易受到阿尔茨海默氏症。探讨这个问题,他们研究了小鼠模型有5个基因突变与人类早发性老年痴呆症。研究人员发现,这些老鼠比健康更侧乳头体神经元过度活跃的老鼠。然而,内侧乳头体神经元在健康小鼠和阿尔茨海默病模型并没有显示任何这样的差异。

研究人员发现,这种多动症出现很早,大约两个月的年龄(相当于一个年轻的成人),淀粉样斑块开始之前。侧神经元变得更加活跃的老鼠随着年龄的增大,和这些神经元也更容易比内侧神经元神经退化。

“我们认为记忆回路的多动障碍有关,也与细胞恶化可能导致神经元死亡,”默多克说。

阿尔茨海默氏病小鼠模型显示,形成新的记忆障碍,但当研究人员把老鼠药,减少神经细胞过度活跃,他们记忆任务上的表现明显改善。被称为levetiracetam,这种药物是用来治疗癫痫发作和也在临床试验治疗癫痫样的活动——在皮层兴奋过度,从而增加癫痫发作的风险——在老年痴呆症患者。

对比老鼠和人类

研究人员还研究了人类大脑组织的宗教团体学习/记忆和衰老项目(ROSMAP),纵向研究,跟踪内存,电动机自1994年以来在老年人和其他与年龄相关的问题。使用单细胞RNA-sequencing乳头体组织的人没有阿尔茨海默病,研究人员发现两种神经元簇对应于外侧和内侧乳头体神经元他们发现在老鼠身上。

类似于鼠标的研究中,研究人员还发现签名横向mammillary多动症的尸体从阿尔茨海默氏症组织样本,包括超表达的基因编码钾和钠离子通道。在这些样本,他们还发现高水平的神经退化的侧神经元集群,集群相比,内侧。

阿尔茨海默氏症患者的其他研究已经发现乳头体的体积损失在疾病的早期,随着沉积的斑块和改变突触结构。所有的这些发现表明乳头体可能会成为一个好目标潜在的药物能减缓阿尔茨海默病的发展,研究人员说。

蔡的实验室目前正在进一步定义侧乳头体的神经元是如何连接到大脑的其他部分,找出形成记忆电路。研究人员也希望了解更多关于什么属性的侧神经元乳头体使他们更容易受到神经退化和淀粉样蛋白沉积。

研究由JPB基金会,卡罗尔•路德维希和基因家族基金会和美国国立卫生研究院。

参考:彭黄WC, Z,默多克MH, et al。侧乳头体小鼠大脑中的神经元在阿尔茨海默病不成比例的脆弱。Sci Transl地中海。2023;15 (692):eabq1019。doi:10.1126 / scitranslmed.abq1019

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