前列腺癌的细胞动力学特征研究人员在单细胞决议时间间隔的疾病——从它开始的雄激素独立,在肿瘤不再响应激素剥夺疗法。
他们的研究在老鼠,今天发表在eLife,显示出扩张的中间细胞发生在前列腺癌,这与人类抵抗治疗和临床结果。这些细胞castration-resistant,这意味着他们继续增长在缺乏睾丸激素和解释前列腺肿瘤可能成为抵抗与荷尔蒙相关的治疗方法。
前列腺癌是最形式的癌症诊断,和癌症相关死亡的第二大原因来自美国的男性。这在很大程度上是因为一个不完整的知识细胞驱动力疾病的发展过程和发展到阉割抗前列腺癌的风险(CRPC)。
前列腺上皮细胞,人体组织的一种形式腺体和器官的表面,通常由两种类型的上皮细胞:基底细胞和高度差异化的导管细胞(细胞改变的形式)。然而,更多的干细胞,castration-resistant中间腔内细胞曾被提出。
“有人建议,正常细胞腔的细胞能够进入这些祖细胞在阉割条件下,”第一作者亚历山大·杰说,博士生在华盛顿大学分子和细胞生物学,人类生物学和研究生,弗雷德哈钦森癌症中心,我们。“有证据表明,这些细胞为初始开发前列腺癌和抗肿瘤的治疗在晚期癌症,尽管这是在其他CRPC模型有待证实。”
进一步研究这个,杰和他的同事使用CRPC的老鼠模型来创建一个“前列腺细胞组成和演化的阿特拉斯”的疾病。
一种叫做Pten编码一种tumour-suppressing酶,它是不活跃的大多数晚期前列腺癌患者。该团队使用一种称为RNA单细胞测序的技术比较上皮和non-epithelial程控人口在健康小鼠和那些缺乏Pten。
在健康小鼠的前列腺癌,他们观察到多种上皮细胞类型——基底、鲁米那、鲁米那祖细胞。前列腺癌的老鼠缺乏Pten,他们观察到一个扩张腔的中间细胞可能来源于三个细胞来源——基底细胞,鲁米那祖细胞和分化细胞腔的细胞。这表明,基底细胞可以转化成中间细胞Pten删除,支持其他发现。该小组还观察到癌细胞的进一步扩张中间细胞激素不足,显著增加肿瘤内细胞的多样性(被称为肿瘤异质性)。他们表明,这种异质性可以蛋白质合成受到抑制。
然后团队试图描述这种激素deprivation-induced中间细胞扩张的影响。在中间细胞,他们发现5-gene签名是特别丰富。使用两个数据集的散装RNA-sequencing前列腺癌患者,结果显示与治疗相关的签名是抵抗和可怜的临床结果。此外,签名是浓缩在人类前列腺癌细胞转移的一个子集——肿瘤能够传播——但不是主要的肿瘤细胞。
这些发现表明,5-gene签名来自前列腺癌小鼠模型可能在理解人类疾病的重要性。这个基因的存在签名可以作为一个有用的预后预测患者治疗耐药性和结果的工具。作者呼吁进一步的研究来验证这个签名的作用和intermediate-like细胞种群个体前列腺癌。
他们的分析还显示,小鼠的前列腺Pten高纯度的免疫细胞促进肿瘤的生产,创造一个微环境,帮助肿瘤逃避免疫系统的抑制。Pro-tumorigenic巨噬细胞,一个专门的细胞类型参与有害生物的破坏,被上皮细胞和一种有助于形成结缔组织细胞,成纤维细胞。这表明阻断肿瘤相关巨噬细胞可能是一个有效的招聘策略,克服在前列腺癌免疫治疗抵抗。
“总的来说,我们的工作凸显多种上皮细胞和免疫细胞类型的前列腺癌的关键起始和进展,并揭示了特定的细胞群之间的相互作用,导致castration-resistance”总结资深作者安德鲁·谢副教授在人类生物学的划分,弗雷德哈钦森癌症中心和医学系的基因组科学(下属),华盛顿大学。
“我们想要提供一个广泛的、可搜索的资源为癌症研究人员,鼓励进一步的研究。因此,我们已经开发了一个公共可访问和互动网站,允许科学家细胞——gene-specific查询所有50780个细胞分析在我们的研究。”
团队的互动门户是免费的https://atlas.fredhutch.org/hsieh-prostate。
参考:杰AA, Arora年代,郑Y, et al。定义细胞种群动态分辨率单细胞在前列腺癌进展。eLife。2022;11:e79076。doi:10.7554 / eLife.79076
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