“致病性”基因变异致病的几率相对较低

想象一下在基因测试中得到一个阳性结果。医生告诉你，你有一种“致病性基因变异”，即已知会增加患乳腺癌或糖尿病等疾病的几率的DNA序列。但这种可能性到底有多大——10% ?百分之五十?一百年?目前，这不是一个容易回答的问题。

为了满足这一需求，西奈山伊坎医学院的研究人员分析了存储在两个大型生物库中的数千人的DNA序列和电子健康记录数据。总的来说，他们发现致病性基因变异可能导致疾病的几率相对较低，约为7%。尽管如此，他们也发现一些变异，比如与乳腺癌相关的变异，与各种疾病风险有关。研究结果发表在《美国医学会杂志》，可能会改变与这些变异相关的风险的报告方式，并有一天有助于指导医生解释基因检测结果的方式。

遗传学和基因组科学副教授、伊坎西奈山查尔斯布朗夫曼个性化医学研究所成员Ron Do博士说:“这项研究的一个主要目标是产生有用的、先进的统计数据，定量评估已知致病基因变异可能对个人疾病风险的影响。”

在过去的20年里，科学家们已经发现了数十万种可能导致各种疾病的变异。然而，由于这些发现的性质，很难估计或提供关于每种基因变异发生这种情况的真实风险的统计数据。到目前为止，大多数估计都是基于涉及少数受试者的研究，这些受试者要么是有疾病史的家族成员，要么是在特定疾病诊所招募的。但这类研究没有随机选择大量人群，可能会高估变异带来的风险。

在这项研究中，研究人员通过搜索72434个人的大规模DNA测序数据，寻找37780个已知变异，然后扫描每个人的健康记录，以获得相应的疾病诊断，从而解决了这个问题。广泛的搜索涉及了西奈山生物学院的29,039名参与者我®生物银行计划和英国生物银行的43,395名参与者。

这项研究由伊恩·s·福雷斯特(Iain S. Forrest)领导，他是Do博士实验室的一名医学博士候选人，他从之前在美国国立卫生研究院(NIH)获得学士学位后奖学金时的临床经验中获得了灵感。

“这项研究的想法来自一次头脑风暴会议，”福雷斯特说。“多博士和我讨论了建立一个更好的疾病风险分类系统的必要性。目前，病毒变体被划分为“致病”或“良性”等宽泛的标签。“我在诊所里了解到，这些标签有很多灰色地带。那时我们意识到，将DNA序列数据与电子健康记录联系起来的生物库是解决这一需求的无与伦比的机会。”

初步结果显示，他们数据集中的157种疾病可能与5360种变异有关，这些变异要么被广泛引用的、美国国家卫生研究院支持的公共图书馆ClinVar定义为“致病性”，要么被生物信息学算法预测为“功能丧失”。平均而言，“外显率”，即一种变异与疾病诊断相关的几率很低，具体为6.9%。同样，平均风险差也很低，平均风险差描述了携带该变异的个体与未携带该变异的个体之间疾病风险的增加。

“起初，我对结果感到非常惊讶。我们发现的风险比我预期的要低，”Do博士说。“这些结果提出了我们应该如何对这些变异的风险进行分类的问题。”

尽管有这些结果，与一些遗传变异相关的风险仍然很高。例如，乳腺癌基因的致病变异乳腺癌易感基因1而且BRCA2两者的平均外显率为38%，个体变异在0到100%之间。

进一步的结果显示了使用生物库数据的其他优势。在一个例子中，研究人员能够计算出与年龄相关疾病相关的个体变异的风险，比如某些形式的2型糖尿病、乳腺癌和前列腺癌。平均而言，这些变异的外显率在70岁以上的人群中约为10%，而在20岁以上的人群中约为8%。

研究小组还发现，一些变异的存在可能取决于个人的种族，并确定了100多种专门在非欧洲血统的个体中发现的变异。

最后，作者列出了研究本身可能低估或高估报告风险的几种潜在方式。

Do博士说:“虽然还需要做更多的研究，但我们认为这项研究是很好的第一步，最终将为医生和患者提供他们需要的准确和细致的信息，以做出更准确的诊断。”

参考:福雷斯特，乔杜里，K，维HMT，等。基于人群的有害临床变异外显率。《美国医学会杂志》．2022, 327(4): 350 - 359。doi:10.1001 / jama.2021.23686

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