化学屏幕指向新的攻击神经母细胞瘤

金伯利Stegmaier,医生治疗儿童癌症,描述了在治疗方面达到了上限这种类型的肿瘤与传统化疗药物。这些药物是用来杀死癌细胞,但也摧毁许多健康细胞的过程。高危神经母细胞瘤患儿可能会收到多个周期的化疗在六个月期间,除了干细胞移植,辐射,手术,免疫疗法。但是对于许多患者来说,这仍然是不够的:大多数的高危神经母细胞瘤患者并不与目前的治疗方案治愈。

多年来,Stegmaier和她的同事们一直在追求一种新方法:而不是寻找药物直接杀死癌细胞,它们在寻找药物,简而言之,使癌细胞成长。被称为分化疗法,这种方法是基于这样的理念,即癌细胞被困在-或倒退了一个不成熟的状态。在这种状态下,他们用不。利用化合物诱导肿瘤细胞成熟,或分化,研究人员已经成功地治疗某些癌症,如急性早幼粒细胞白血病。一些证据显示,分化疗法也可以用来治疗高危神经母细胞瘤患者。但发现的化合物,这种成熟效应并不容易。

在一篇发表在《化学与生物学、Stegmaier Broad研究所,和她的同事们在波士顿丹娜-法伯癌症研究所,儿童医院报告重要进展在发展中战略定位有前途的化合物。使用一个新方法,研究小组发现了一个探针化合物引起神经母细胞瘤细胞分化。虽然不是一种药物,复合指向目标神经母细胞瘤细胞的一种新方法。

“我们知道,在许多方面,这些细胞将分化如果我们只能算出触发器,“Stegmaier说,广大会员和dana - farber波士顿的儿童癌症和血液疾病中心。“希望分化疗法提供了另一种机制(攻击神经母细胞瘤),并且毒性不会像大与标准的细胞毒素。”

Stegmaier的广泛连接可以追溯到她的时间在实验室做博士后研究的广泛的Todd Golub核心成员,与广泛的治疗平台搜索感兴趣的化合物。虽然一个博士后,Stegmaier已经开发出一种基因表达谱,或签名,分化成神经细胞瘤细胞。活跃基因的这种独特的签名会给研究者一个信号可以寻找确定最有前途的化合物。

而不是筛选所有的化合物治疗平台的广泛收集,团队决定使用一个子集的分子与一个特定的焦点。这些化合物——建在宽阔的通过一个过程称为结构多样性合成(DOS)——特别发达关注genome-organizing复合物称为染色质。

“有几件事是有趣的对蝙蝠的数据,”杰里米·杜瓦尔说,经理的DOS化学疗法的平台。屏幕的结果指出DOS化合物简称为BRD8430,可以诱导神经母细胞瘤细胞的成熟,而结构不可能密切相关。“似乎有一个首选的立体化学的关系,影响其活动。这是激动人心的:这是我们寻找当我们观察这些数据集”。

BRD8430是一类化合物称为HDAC抑制剂。这些化合物目标组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),这是一种基因调控蛋白的影响。HDAC抑制剂已经被连接到一个各种各样的疾病,包括镰状细胞性贫血、精神疾病、代谢性疾病,以及其他形式的癌症。有许多不同种类的hdac,和一些抑制剂达到这些目标的不止一个。Jay他广泛的准会员的上下文中研究HDAC抑制剂镰状细胞性贫血,帮助Stegmaier确定BRD8430选择性目标HDAC 1和2。

杜瓦尔回忆Stegmaier显示团队的会议数据表明BRD8430目标hdac 1和2。“当我们看到数据时,我们意识到,门开了,”他说。“我们告诉她,你需要跟HDAC专家广泛:有丰富的知识我们可以进入这里。”

主管Ed Holson药物化学为广泛的斯坦利精神病学研究中心,已组装工具包的选择性HDAC抑制剂在过去的四年,寻找认知增强剂,可以用于治疗阿尔茨海默氏症或创伤后应激障碍。当Holson听说神经母细胞瘤的结果,他立即提出了化合物的工具包。这些探针化合物帮助团队确认其结果,验证其结果。

“我们乐于分享这些化合物,”说Holson曾与其他几个研究小组分享工具箱。“整个想法是利用我们的专业知识在斯坦利中心跨广泛的平台,程序,无论他们可能适用。hdac都牵连到很多不同的疾病,和工具箱的目的是更好的解决哪些hdac重要的某些迹象。”

Stegmaier和她的同事也做了一系列的基因实验关掉,或敲下来,hdac 1和2。这些实验还证实,这些酶可以在神经母细胞瘤分化起着关键的作用。然后细胞BRD8430和cis-retinoic酸治疗,治疗已经给神经母细胞瘤患者,并发现复合增强现有的治疗活动,表明联合治疗的可能角色。但长路径诊所也摆在眼前。

“虽然有工具化合物选择性目标HDAC 1和2,还没有一种商业化化合物具有良好的药物类属性,“Stegmaier说。“从临床的角度来看,这是一个重要的下一步。”

但是Stegmaier补充说,如果可以开发一种药物选择性地抑制hdac 1和2,而不是其他hdac,它可以减少毒性。“我们肯定还不知道,但是有希望,”她说。“公司有兴趣追求选择性抑制剂在过去,这些发现可能重振工作。”