免疫细胞的昼夜节律控制与阿尔茨海默病蛋白的清除有关

一项新的研究发现，大脑清除淀粉样蛋白β42 (Aβ42)的能力与我们的昼夜节律有关，这种蛋白在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。研究结果发表在公共科学图书馆遗传学．

昼夜节律和阿尔茨海默病

越来越多的研究继续证明昼夜节律紊乱与疾病之间的联系。昼夜节律的改变——如睡眠-觉醒节奏——在各种疾病中都很突出神经退行性疾病比如帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病的临床特征是Aβ42斑块的形成，破坏神经元功能。这些斑块被一种叫做小胶质细胞的免疫细胞(在大脑外围，这些免疫细胞被称为巨噬细胞)通过吞噬作用清除。巨噬细胞和小胶质细胞是髓系细胞的一个例子。

Jennifer Hurley博士伦斯勒理工学院(Rensselaer Polytechnic Institute)生物科学副教授，她的研究重点是昼夜节律背后的分子机制。此前，赫尔利博士和他在爱尔兰皇家外科学院的同事们确定了哪些巨噬细胞rna——以及相应的蛋白质——随着昼夜节律振荡。

她说:“我们知道，大脑中β淀粉样蛋白的水平每天都在波动。188金宝搏备用技术网络。“我们还知道，大脑中的巨噬细胞小胶质细胞负责清除β淀粉样蛋白。”

“我们之前的研究告诉我们，哺乳动物巨噬细胞中颗粒的吞噬作用存在昼夜振荡。我们认为这两者之间可能存在联系，β淀粉样蛋白的吞噬作用存在振荡。”

事实确实如此——Hurley和他的同事发现淀粉样蛋白β吞噬作用做了与昼夜节律周期振荡。但是，这种调控是通过哪些途径实现的?

“我们测试了已知的调节吞噬作用的途径，发现这些途径不能控制节奏。这项工作的一位合作者认为，在细胞表面发现的硫酸肝素可能与此有关。它调节淀粉样β原纤维的形成，”Hurley说。“这让我们追踪了昼夜周期内硫酸肝素的水平。”

优雅的研究

研究小组依靠两项关键技术来完成这项工作。Hurley说:“首先，我们采用了一种吞噬模型，这是我们为早期工作开发的，我们从骨髓中提取巨噬细胞(从而避免了与细胞系相关的缺陷)，以追踪一段时间内的吞噬。”“其次，我们与一位分析硫酸肝素的专家合作，他能够使用质谱分析(MS)为我们提供了巨噬细胞中硫酸肝素水平随时间变化的完整资料，”她补充道。

昼夜节律、蛋白多糖和a β42清除之间关系的证据

研究人员发现，在巨噬细胞中，当a β42的清除率达到最高时，细胞表面蛋白聚糖的产量达到最低水平:“对巨噬细胞在昼夜周期内的LC-MS/MS分析显示，硫酸肝素蛋白聚糖水平有明显的节律，”作者在出版物中写道。

当用分解硫酸肝素蛋白多糖的酶处理巨噬细胞时，Aβ42吞噬振荡被破坏，吞噬增加。

作者在论文中写道:“总的来说，我们的数据表明，骨髓细胞在清除a β42的昼夜节律中起着重要作用，而且昼夜节律的中断是导致AD发病机制增强的一个途径。”Hurley强调说，研究小组不确定为什么会发生这种调节，但它证明了生物钟、蛋白多糖和a β42的清除之间存在关系。

赫尔利强调，科学研究总是有局限性的，在这种情况下，这是体外巨噬细胞的工作性质，不小胶质细胞。她说:“尽管这些巨噬细胞通常表现得像小胶质细胞一样，但naïve巨噬细胞和大脑常驻巨噬细胞之间的行为可能存在差异。”

对阿尔茨海默病治疗的潜在影响

不幸的是，阿尔茨海默病的治疗前景在最近几十年进展缓慢。许多以清除淀粉样蛋白为目标的疗法在临床试验中失败了。188金宝搏备用他问Hurley，这项研究可能对阿尔茨海默病的治疗策略产生怎样的影响。

她说:“β淀粉样蛋白清除失败的原因尚不清楚，但有人认为，在我们应用治疗时，损伤可能已经由过量的β淀粉样蛋白造成，或者治疗不能有效地清除β淀粉样蛋白。”“这项研究的伟大之处在于，它提出了一种机制，可能超越了β淀粉样蛋白对其他纤维形成蛋白的清除。”

Hurley强调，这项工作也提供了一种潜在的机制来解释为什么简单的生活改变，比如在生命早期和晚期良好的昼夜卫生，可以缓解阿尔茨海默症的症状，或者可能在不需要药物的情况下防止疾病的发展或进展。

硫酸肝素也广泛参与炎症反应，这意味着它在细胞表面的振荡可能对人类健康和疾病的其他方面产生潜在影响。

Hurley和他的同事们下一步的工作将是了解这种调节是如何发生的，希望他们能找到一种从治疗上控制它的方法。她说:“我们也在研究打乱生物钟对阿尔茨海默病的影响。”“最后，我们正在研究硫酸肝素振荡可能对健康的其他影响。”

Jennifer Hurley博士接受了技术网络高级科学作家Molly Campbell的采访。188金宝搏备用

参考:郭国强，于勇，胡文杰等。硫酸肝素水平的昼夜控制乘以淀粉样蛋白聚集物的吞噬。公共科学图书馆遗传学。doi:10.1371 / journal.pgen.1009994．