明确的“第一响应者”是如何招募网站的DNA损伤
DNA通常被比作一个蓝图。的特定序列,Cs, Gs, Ts在构建一个有机体的DNA提供了信息。
什么是不被这个比喻是我们的DNA需要持续维护保持其完整性。如果不是专用的DNA修复机器经常修复错误,DNA中的信息会迅速退化。
这个修复发生在细胞周期检查点被激活以应对DNA损伤。像一个质量保证代理装配线上,蛋白质,参与细胞的DNA的DNA损伤检查点评估错误,如果有必要,暂停细胞分裂,使维修。当该检查点分解——这可能发生基因突变的结果——DNA损伤累积,而结果往往是癌症。
尽管科学家们了解DNA损伤和修复在过去50年里,重要的突出问题仍然存在。一个困扰已久的难题是如何修复叫做9-1-1夹的蛋白质- DNA损伤“第一响应者”——高度本身网站的DNA链断裂激活DNA损伤检查点。
“我们知道这个附件是一个关键的步骤启动所必需的一种有效的修复程序,”说德克雷穆斯的分子生物学家斯隆凯特林研究所(滑雪)研究DNA复制和修复的基本原理。“但机制是完全模糊。”
现在,由于雷穆斯博士的实验室之间的合作和滑雪结构生物学家理查德·海特,一个明确的证据表明9-1-1夹是DNA损伤的招募网站出现了。挑战传统智慧的结果,3月21日,2022年出版在《华尔街日报》自然结构和分子生物学。
互补的技能收益率令人惊讶的结果
的惊人的发现源于两个实验室之间的合作与互补的技能。雷穆斯博士的实验室使用生化方法来研究DNA复制和修复的过程。的主要目标,他的研究在过去的几年中已经重建整个DNA replication-and-repair过程在试管中,除了周围的细胞。
作为这种努力的结果,他的实验室提纯几个组件的修理机械,包括9-1-1蛋白质和蛋白质,促进9-1-1 DNA的绑定。
雷穆斯博士意识到,如果这些复合物可以在原子分辨率,他们会提供一套定格图像修复过程的各个步骤。当他转向海特博士的实验室帮忙。
“我说,‘我们这个复杂;你能帮助我们确定其分子结构弄清楚它是如何工作的?这就是他所做的。”
海特博士是结构生物学家使用技术与专业知识低温电子显微镜(低温电子显微镜),使蛋白质和蛋白质的研究程序集在决议通过可视化精密运动,可以揭示个别氨基酸在蛋白质的位置。就像一个机器的齿轮和杠杆,它是这些运动使蛋白质的氨基酸作为细胞的中心,包括那些修复DNA。
“德克来找我们的时候,我们意识到我们实验室的许多工具已经发展在过去的几年里是完全适合回答这个问题,”海特博士说。“使用低温电子显微镜,我们不仅能够确定一个结构的整体结构。通过将这些结构在逻辑模式,基于新的数据和以前的生化数据,我们可以提出一个提议这个夹具是如何工作的。”
他们做了,结果是令人惊讶的。
“模型我们有趣的特性,发展了与先前被认为是这些类型的夹子被加载到DNA,”海特博士说。
一种新的模式打开和关闭一个DNA夹在DNA
9-1-1夹的形状像一个戒指。执行其功能,需要围绕着破碎的DNA年底暴露之间的连接的一个链双链DNA片段对接一个单链。因此,9-1-1夹的环形结构必须开放让单链DNA摇摆到夹具的中心,然后再次接通。这并不发生自发但通过另一个蛋白质复合体,称为夹加载程序复杂。
“它从所有在此之前的研究认为,夹子将打开的锁紧垫圈,基本上两个开放的夹紧旋转的平面来创建一个缩小差距,“雷穆斯博士说。“但丰富的观察是9-1-1夹打开比预期的更广泛,在飞机和它完全打开——没有扭锁紧垫圈的场景。”
科学家们指出,锁紧垫圈模型已经存在了二十年,一直在指导该领域的范式如何夹在DNA进行加载。但在这种情况下,它是错的。
另一个惊喜是9-1-1夹加载程序复杂的观察结合DNA在相反的方向从其他夹装载机配合物在正常DNA复制的DNA上。这个观察解释9-1-1是专门招募网站的DNA损伤。
从基本的转化研究
除了基本的生物学难题提供一个满意的答案,雷穆斯博士认为,该研究可能最终导致更好的抗癌药物。
许多现有的化疗药物通过干扰癌细胞的DNA复制和生成的类型通常是固定的DNA损伤修复过程引起的9-1-1夹。因为癌细胞已经修复DNA损伤能力的降低,增加能损伤DNA的化疗药物可以压倒细胞的DNA修复能力,所以他们死。(这就是毒品PARP抑制剂工作,例如)。
用这个新知识如何9-1-1与其他修复蛋白质与DNA相互作用,科学家们有可能设计药物,特别干扰这一步的修复过程,使化疗药物更加有效。
“最伟大的事情之一在滑雪是一个基本的科学家的研究可以转化研究的起点,最终导致更好的治疗方法,”海特博士说。
参考:卡斯塔涅达JC, Schrecker M, Remus D,海特家乡。机制的装载和释放9-1-1检查点夹。Nat Struct杂志。2022年。doi:10.1038 / s41594 - 022 - 00741 - 7。
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